肿瘤学九ppt课件

1、。1，第9章肿瘤转移1。多步骤肿瘤转移机制(如下图所示)，早期原发性肿瘤生长、肿瘤血管生成、肿瘤细胞脱落和侵入基质、进入血管系统、肿瘤血栓形成、继发性组织和器官局部生长、转移性肿瘤持续扩散。2。恶性肿瘤局部浸润和血液播散机制示意图。3。第二，肿瘤侵袭和肿瘤细胞从原发肿瘤进入。肿瘤细胞的分离脱落肿瘤细胞的分离趋势与细胞结构的改变和粘附力的降低有关。从分子角度来看，肿瘤细胞之间有一个调节细胞间粘附的分子家族，称为钙粘蛋白。它们是钙依赖的跨膜粘附分子，具有相同的分子亲和力。胞质内钙粘蛋白与胞质内连接蛋白结合，使其与细胞骨架紧密结合，形成钙粘蛋白连接蛋白复合物，在稳定肿瘤细胞间的连接中发挥作用。因此，

2、钙粘蛋白被认为在肿瘤发生和发展的各个阶段对维持多细胞结构起着重要作用。细胞外基质的降解有利于肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤本身可以产生多种分解酶(t-PA、n-PA、组织蛋白酶、透明质酸酶、型胶原酶、基质分解素、肝素酶、血栓素等)。)。这些有机成分可以分解细胞外基质和基底膜。此外，肿瘤细胞的一些代谢产物，如多肽和乳酸，能进一步溶解小血管的基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。恶性肿瘤的运动和趋化肿瘤细胞具有阿米巴样运动。目前，已知能促进肿瘤细胞运动的因子包括：AMF(自分泌运动因子)、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、HGF、白介素-1、白介素-3、白介素-6、TGF、干扰素、7，其刺激肿瘤细胞的运动

3、但抑制其生长。这种调节可能是通过改变受体的配子结合密度来协调细胞粘附和去粘附的周期性过程。这一过程至少包括：(1)肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合，配子受体的结合，调控信号进入细胞，细胞支架的运动使细胞伸展成伪足状；(2)、(8)肿瘤细胞具有运动能力，这不仅在体外细胞培养中得到证实，而且在体内也得到证实。有两种运动方式：(1)原位运动：肿瘤细胞膜突起钻入或其杠杆撬开周围组织。移位运动：肿瘤细胞极化并向前移动，侵入周围组织。转移到新的部位后，增殖、组织溶解、肿瘤细胞迁移和增殖反复发生，导致持续浸润。肿瘤细胞的运动能力与细胞本身的骨架成分密切相关。侵袭性肿瘤细胞粘附性低，容易分离和脱落。血管生成、

4、肿瘤转移和肿瘤血管生成是肿瘤转移的必要条件。肿瘤血管生成是由肿瘤细胞和宿主内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞和白细胞分泌和释放的许多活性因子诱导的。肿瘤转移肿瘤细胞从循环系统进入次级器官(1)肿瘤细胞锚定并粘附(2)肿瘤细胞从循环系统逃逸(3)肿瘤细胞局部生长(4)转移的休眠目前认为肿瘤血管生成的缺失和正常免疫功能是促进转移肿瘤细胞长期休眠的两个重要因素。11，肿瘤细胞的趋化因子：肿瘤组织衍生的趋化因子，补体C5衍生的趋化多肽，骨组织衍生的趋化因子，其他。甲酰硫代亮丙瑞林肽。12，IV .器官对肿瘤转移的选择性佩吉特提出了种子和土壤的理论，而尤因则在1986年提出了机械和解剖学的理论。(1)肿瘤转移

5、的器官选择性规律；(2)肿瘤细胞的表型差异；(3)组织器官的微环境差异；(4)参与肿瘤转移器官选择性的相关因素。十三五。肿瘤转移动物模型的实验研究结果主要取决于所选动物是否符合标准。免疫缺陷动物模型，如裸鼠模型，已经建立。通过基因定位和转导技术，可以将肿瘤基因转移到小鼠的特定组织和细胞中，诱导特定类型的肿瘤，并持续传递下去。这是转基因肿瘤转移的动物模型。14。肿瘤转移的分子生物学基础。基因调控下的肿瘤转移可以诱导或促进癌细胞的转移潜能，如Myc Ras Mos Raf Fes Fms Ser Fos P53等。Ras基因的激活可以使多种细胞产生具有诱导转移活性的肿瘤。Thorgeirssion

6、等人首次报道了将激活或巩固的Ras癌基因转染到小鼠来源的成纤维细胞瘤(NIH3T3)中会引起大量转移，表明Ras癌基因可以增强NIH3T3细胞的内在侵袭性。15，另一个可能与肿瘤转移密切相关的是CD44，也称为Pgp1抗原。研究表明，CD44能促进循环肿瘤细胞在次级器官中的定位，其机制可能是CD44通过自身的信号转导促进肿瘤转移。Nm23是一种与肿瘤转移相关的抑制基因。生化分析表明NM23的基因产物是核苷酸二磷酸激酶(NDPK)。NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞中微管的结合，从而影响细胞骨架蛋白如微管和微丝的活性，并通过参与调节细胞中微管系统的状态来抑制肿瘤转移。16。近年来，已经发现了一种强

7、而有利的金属蛋白酶和组织抑制剂。即TIMP，又称胶原蛋白抑制剂。它们可能参与间质胶原酶的代谢并使其失活。TIMP蛋白的表达与肿瘤细胞的侵袭和转移活性密切相关。认为抑制肿瘤转移主要表现在侵袭阶段。最近，一些实验证明TIMP可能抑制血管生成。粘附分子与肿瘤转移肿瘤转移的过程包括两个方面：分离和粘附。在这些过程中有许多粘附分子和促进粘附或分离的因素。充分了解这些因素的功效有助于探讨肿瘤的转移机制。(1)细胞间粘附和同源细胞粘附：卡乐菌素是这种细胞粘附的基本物质。异种细胞间的粘附是肿瘤细胞表面粘附分子与其他种类细胞表面不同粘附因子之间的连接。它涉及来自不同MHC细胞的配子和受体之间的识别和结合。正是这

8、种结合的存在实现了不同细胞之间的相互作用。细胞与细胞外基质之间有两种粘附：一种是结构成分：蛋白多糖，另一种是纤维蛋白结构；玻璃体结合蛋白。细胞和细胞外基质之间的粘附是通过受体实现的，其中整合素受体占主要比例。20，(3)粘附因子的类型和功能，整合素，参与不同细胞之间的粘附，并且还可以辅助细胞和细胞外基质的结合。钙粘蛋白参与同源细胞之间的连接。免疫球蛋白粘附因子，参与细胞与细胞的连接，选择素，分为L、E和P。L-选择素参与白细胞与其他细胞表面寡糖分子的结合。E-选择素参与内皮细胞与颗粒细胞和白细胞的结合。P-选择素主要参与肿瘤细胞与血小板的粘附。血管生成与肿瘤转移如果将肿瘤组织移植到兔眼前房，肿

9、瘤难以生长；如果将肿瘤组织移植到虹膜中，移植的肿瘤将快速生长。(1)血管生成过程是在肿瘤周围组织中原始血管的基础上形成的。血管生成为肿瘤提供营养，并为肿瘤细胞侵入和进入循环系统提供了良好的机会。在血管生成过程中，内皮趋化因子迁移和生长。22，过程包括：内皮迁移基质降解这种平衡维持了内皮细胞的增殖，促进了新内皮细胞沿着其基底膜的生长，并在它们之间形成了一个腔。肿瘤血管生成的调节主要由许多活性物质调节：绿色荧光。包括酸性FGF (a FGF)、碱性FGF (b FGF)和PDGF(它不仅能加速各种细胞的分裂，还能刺激血管内皮细胞的生长和趋化性等。)、血管内皮生长因子(一种从粘液细胞或神经母细胞瘤中

10、提取的强血管生成因子，与肝素有很强的亲和力，能特异性结合血管内皮细胞，促进内皮细胞的生长，并具有血管通透性，能帮助肿瘤细胞进入血管系统。)，血管生成营养物和白细胞介素。包括il-1，il-8和其他。小分子脂质、核苷酸、维生素。肿瘤血管生成步骤：血管内皮基底膜的溶解、内皮细胞向肿瘤组织的迁移、迁移前沿内皮细胞的增殖、内皮细胞的内皮化、血管环的形成和新基底膜的形成。这一复杂过程是肿瘤细胞、血管内皮细胞及其微环境相互作用的结果。4.纤溶酶及其调节因子(一)纤溶酶的分类和功能纤溶酶原在纤溶酶的作用下成为纤溶酶。T-PA能促进肿瘤细胞对细胞外基质的降解。肿瘤匀浆中t-PA水平可作为预后指标之一。w-PA

11、对肿瘤侵袭和转移的影响主要表现在细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建过程中。u-PA的过表达可以判断其恶性程度。(PAI的分类和功能。纤溶酶原激活物抑制剂有三种：纤溶酶原激活物抑制剂主要由内皮细胞、肝细胞和血小板分泌，存在于血浆、血小板和内皮细胞基质中。肿瘤细胞也分泌PAI。PAI首先在胎盘中发现。滋养层细胞、单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。也可以合成。有两种类型：糖基化和非糖基化。前者是分泌型的，后者是胞内型的。前者主要起抑制u-PA的作用，而后者抑制细胞凋亡。纤溶酶原激活物抑制纤溶酶原激活物的活性，而纤溶酶原激活物是一种功能不明的蛋白酶接头。PAI系统可以作为肿瘤转移抑

12、制因子。基质金属蛋白酶和组织抑制剂(1)基质金属蛋白酶的类型和结构()胶原酶()明胶酶()基质裂解酶()膜中的基质金属蛋白酶由几个特征域组成。包括氨基末端多肽、催化区片段和羟基末端类凝乳酶结构。金属酶的组织抑制剂有四种：TIMPs1-4。该结构具有两个关键结构：较大的三环氨基末端区域和相对较小的三环羟基末端片段，它们一起构成蛋白酶前体复合物。(3)基质金属蛋白酶的功能、调节和功能()基底膜和细胞外基质的降解()促进原发性和继发性肿瘤的生长()创造适应肿瘤生长和扩散的微环境()促进肿瘤血管的生长。该调节以酶原的形式分泌到细胞外，被相应的激活因子激活，并在特定刺激因子的作用下诱导转录发挥生理和病理

13、功能。机体免疫状态与肿瘤转移(1)机体免疫监测的杀伤系统包括ADCC(抗体依赖性细胞毒性细胞)、自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞、LAK细胞和细胞毒性T淋巴细胞。肿瘤细胞的转移需要以下条件：生长和增殖、转移潜能和免疫逃逸。30，(2)，失去接触抑制和密度依赖性抑制，失去锚定依赖性。肿瘤细胞对生长因子的需求减少，肿瘤细胞产生生长因子并与细胞表面相应的受体结合，其作为自我刺激来诱导DNA合成和细胞增殖。细胞表面膜改变，植物血凝素对转化细胞的凝集作用大于正常细胞，细胞表面纤维连接蛋白丢失，膜转运系统功能增强。31，(3)，肿瘤特异性抗原的抗原性变化，32，几个重要概念：1 .肿瘤的异质性：虽然肿瘤起源于单个转化细胞，但它不断增殖形成肿瘤。由于细胞的遗传特性不稳定，该肿瘤中的肿瘤细胞在基因表型上不一致，因此许多肿瘤细胞表现出不同的生物学特性，导致肿瘤的异质性。转移的异质性：同一肿瘤中肿瘤细胞转移能力的差异：33。第二，转移过程：(血源性转移)，肿瘤细胞从原发肿瘤中分离出来，浸润到细胞外基质中，进一步渗透到间质血管壁中，肿瘤细胞从血管壁脱落并进入血液循环，循环中的肿瘤细胞粘附到靶器官血管壁的内皮细胞上，肿瘤细胞渗透到血管壁中并进入靶器官的基质中，形成微小的转移瘤。在进入血管之前，肿瘤细胞需要穿透基底膜。高转移肿瘤细胞胶原含量高，易于穿透基