疾病与人类健康.ppt

1、第九章 疾病与人类健康,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病 多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病 获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病,肿瘤与癌症 人免疫缺损病毒HIV 乙型肝炎病毒HBV,Contents,第一节 肿瘤与癌症,内容提要： 癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ),一、癌基

2、因,癌基因的分类,病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene,c-onc),(一) 反转录病毒致癌基因（P294）,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤,1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,1、反转录病毒颗粒结构,2、反转录病毒基因组结构,产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化,3、反转录病毒的复制,4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P341）,目 录,断裂基因,完整的没有断裂的可读框

3、,(二) 细胞转化基因,细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。,原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,1、原癌基因,原癌基因的特点: 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。,原癌基因的分类：,根据原癌

4、基因产物在细胞中的位置，可分为： 与膜结合的蛋白，如src基因产物； 可溶性蛋白，如mos基因产物； 核蛋白，如myc基因产物。,根据原癌基因表达产物的功能，可分为： 蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） 生长因子类 生长因子受体类 GTP结合蛋白类，如Ras家族 核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 未知功能类,原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？ 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,点突变,基因扩增,染色体重排,蛋白质活性大大提高或结构改变,蛋白质未变化，但总量大大提高,增强子功能使癌基因高效表达,与

5、强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率,原癌基因,2、原癌基因的激活机制（P302）,（1）点突变,（2）LTR（long terminal repeat)插入,强启动子,（3）基因重排（rearrange),（4）缺失（Deletion）,一些原癌基因5上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。 Brukitt淋巴瘤中 c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。,（5）基因扩增,蛋白质结构未变化，但总量大大提高,使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,3、基因互作与癌基因表达,（1）染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不

6、仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域：基因与基因之间的间隔距离 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,（2）原癌基因终产物对基因表达的调控,某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用； 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用,癌基因产物通过介质传递生长刺激

7、信号的部位有3处： 癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； 癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； 癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。,（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控,（4）外源信号对原癌基因表达的影响,二、抑癌基因,抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： 在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用； 在遗

8、传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的， 在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,肿瘤与癌症 人免疫缺损病毒HIV 乙型肝炎病毒HBV,Contents,艾滋病（AIDS, Acquired immune deficiency syndrome ） 艾滋病即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiencyvirus，简称HIV）通过性传播为主所引起的一种严重传染病。病毒特异性的侵犯辅助性淋巴细胞，造成机体细胞免疫受损。临床上由无症状病毒携带者发

9、展为艾滋病相关综合征，最后并发一系列各种严重机会性感染和恶性肿瘤，称为艾滋病。因目前尚缺乏有效防治方法，故又有”超级癌症”和“现代瘟疫”之称。,9.2 人免疫缺陷病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV) 的类型： HIV-I 从欧洲和美洲分离的毒株，与猴艾滋病毒有45%的相似性，有很强的致病性，是引起全球艾滋病流行的主要病原。 HIV-II 与猴艾滋病毒的相似性75%，毒性较弱，引起艾滋病的病程较长，症状较轻，主要局限在西部非洲。,豪森（图左），德国人，出生于年，岁担任德国埃朗根纽伦堡大学病毒学教授，并开始研究人乳头状瘤病毒（）等病毒与宫颈癌之间的关系。豪森现任职

10、于德国癌症研究中心。蒙塔尼（图中），法国人，出生于年，艾滋病病毒发现者之一。由于他祖父长期受结肠癌困扰，他决定投身医学。蒙塔尼现任职于世界艾滋病研究与防治基金会，主要致力于寻找艾滋病疫苗和疗法。巴尔西诺西（图右），法国人，出生于年，自上世纪年代初以来一直在法国巴斯德研究中心工作。她以研究艾滋病病毒而闻名，是年发现艾滋病病毒的论文作者之一。 2008诺贝尔医学奖,9.2.1艾滋病毒的结构,9.2.2 HIV基因组及其编码的蛋白,编码病毒的核心蛋白,编码反转录酶、整合酶和蛋白酶,编码外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,9.2.3 H

11、IV的复制,RNA反转录生成单链DNA， 宿主DNA聚合酶合成双链 整合在宿主染色体上（原病毒），无症状 原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统转录生成病毒m RNA 病毒基因的低水平表达造成细胞功能失常， 高水平表达可立即杀死细胞 原病毒的整合不要求特定的序列，可以整合到染色体的任何部位,9.2.4HIV的感染及致病机理 分为三个阶段 1. 2-4周内原发感染的急性期 2. 持续1-2周后，进入感染的无症状潜伏期 3.发病期 发病机理： 大量复制可使细胞致死 2.HIV膜蛋白gp120蛋白脱落与正常细胞膜CD4受体结合使该细胞被免疫系统误认为病毒感染而遭杀灭 3. T细胞CD4被gp120封闭，

12、影响免疫功能 4. gp120 可刺激机体产生抗CD4结合部位的特异性抗体，阻断T细胞功能 5. 带有病毒胞膜蛋白的细胞可与其他细胞融合形成多核局细胞而丧失功能,9.2.5艾滋病的发现和现状 在洛杉矾，1980年圣诞节前，加州大学洛杉矾分校的免疫学教师戈特里布(Michael Gottlieb)要他的学生去寻找供免疫学教学用的病例资料，学生在附院病房中找到了一名免疫功能极低的31岁的同性恋病人，其食道上端长了鹅口疮，喉头布满白色病变，呼吸困难，患者的白细胞极少，T淋巴细胞几近于零，T4T8比值只有0.5，皮肤试验反应很差。以后不久，病人发生了肺炎，常规治疗无效，呼吸极度困难，经过会诊讨论和进一

13、步检查后，方才发现他患有罕见的卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystitis Carinii Pneumonia，PCP)经过复方新诺明治疗无效而死亡。戈特里布后来又遇到两例类似病例，加上洛杉矾相似的病例，共计5例，都是患PCP而死的。于是有了上面的报道。这就是世界上第一次有关艾滋病的正式报道，加州大学洛杉矾分校附院发现的那个免疫功能极低的31岁的同性恋病人，便成了第一号艾滋病人。自此，艾滋病流传全世界。,截止2006年12月底，资料来自UNAIDS） 全球感染艾滋病病毒及患者总数为:3950 万（3410-4710）万 成年人: 3720 万（3210-4450）万 妇 女: 1770 万（1

14、510-2090）万 儿 童: 230 万 （170-350）万 非洲艾滋病流行最严重的国家乌干达1992年感染HIV者占全国总人口9%， 内战每年战死者仅400人，而每年死于艾滋病的军人就有2000人。 南非从1991年1%猛增至22%以上， 津巴布韦住院病人50%是艾滋病人 博茨瓦纳 33.8%的成人感染HIV,Proportion of transmission route in case reported,Heterosexual transmission,Mother-to-child transmission,Blood transmission,IDU transmission,

15、Homosexual transmission,Unknown,五、艾滋病传播途径 性传播 母婴传播 血液传播 艾滋病高发人群 男同性恋者 暗娼者 3. 吸毒者,9.3乙型肝炎病毒 乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。,9.3.1乙型肝炎病毒,双连DNA病毒属于嗜肝病毒科 核壳 有病毒的核心抗原 外膜蛋白有病毒外膜抗原,9.3.2 HBV的复制,dsDNA,不是通过半保留复

16、制方式复制,大三阳与小三阳： 乙肝的检测指标“两对半”人们约定俗成地给这“两对半”5项指标排了个队 1.依次为HBsAg(乙肝表面抗原)、 2.抗-HBs(乙肝表面抗体)、 3. HBeAg(乙肝e抗原)、 4.抗HBe(乙肝e抗体)、 5.抗HBc(乙肝核心抗体)， 将第一、三、五项阳性(即HBsAg、HBeAg和抗-HBc)称为大三阳，将第一、四、五项阳性(HBsAg、抗-HBe、抗HBc)称为小三阳 另外引起谷丙转氨酶升高,乙肝表面抗原 HBsAg 阳性表示感染了乙肝病毒。并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱。 乙肝表面抗体 HBsAb (抗HBs) 阳性表示对乙肝病毒的感染具有保

17、护性免疫作用。乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝疫苗接种后正常现象。 乙肝e抗原 HBeAg 阳性说明传染性强。持续阳性3个月以上则有慢性化倾向。 乙肝e抗体 HBeAb (抗HBe) 阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性。 乙肝核心抗体 HBcAb (抗HBc) 阳性说明既往感染过乙肝病毒。,HBV的传播途径： 1.母婴垂直传播，主要通过产道感染或宫内感染 2. 血液或血制品传播，如白蛋白、血小板等。 3.性传播 相对措施： 母婴传播是我国乙肝的主要传播方式，建议孕前作HBV-DNA检查，在显阴性时考虑怀孕，HBV-DNA阳性母亲的孩子出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，并且程序

18、性注射乙肝疫苗，DNA阴性只给孩子注射乙肝疫苗即可 。,乙肝的预防与治疗： 目前还没有特效药 1.保持心情愉快,怒则伤肝 2.病毒活动期注意休息 3.在医生指导下治疗, 乙肝用药如用兵,多则有害, 少则无效 4. 保持生活规律, 合理饮食,基因治疗 目前基因治疗实验的基本步骤 1.在目前的某些实验中，从病人的血液或骨髓中取出细胞，并在加速繁殖的实验条件下生长。 2.然后，把需要的基因借助于不起作用的病毒嵌进细胞。 3.选择出获得成功改变的细胞再加速繁殖，再回到病人的体内。另一种情况，脂质体（脂肪颗粒）或不起作用的病毒可被用于把基因直接输进病人体内细胞。,基因治疗中的病毒载体 重组型病毒载体 2. 无病毒基因的病毒载体 非病毒载体 1.裸DNA ，当用于激发免疫反应是又称为DNA疫苗 2.脂质体/DNA复合物,基因治疗的2种类别 1.第一种是离体（ex vivo）,这种方法是将细胞从人体中移出，用载体孵化后形成的基因工程细胞再回至人体中，这种步骤常用于血细胞，因为它们最容易被移进移出。 2.第二种方法是在活体（vivo）上，这种方法的载体能被直接注入血液中，此方法还未有临床例子，但如果基因治疗作为一种治疗选择来完成它的承诺的话，必须开发体内可注