碳氢酶烯类药物的比较.ppt

1、亚胺培南与美罗培南药理和临床的某些比较,体外抗菌活性,亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90),亚胺培南与美罗培南对G-杆菌的活性(MIC90),亚胺培南与美罗培南对厌氧菌的活性(MIC90),亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较,药代动力学(PD) 和药效学 (PK)比较,临床疗效的PK/PD 标记参数,Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.,Cmin (谷值),半衰期,AUC,高于MIC时间,时间,血清浓度,Cmax (峰值),AUC

2、MIC,对于具备浓度依赖型药代动力学特征的抗生素，峰浓度(Cmax)与MIC的比值是描述其药效学应答模式的传统参数。 抑菌曲线下的面积 (AUIC)代表浓度时间曲线下抗生素面积 (AUC)与MIC的比值，也是一种将药代动力学(PK)和药效学(PD)结合起来的新参数,500 mg后，亚胺培南和美罗培南的血浆浓度,Saito A. Chemotherapy (Tokyo) 1992;40(Suppl 1):276-282.,时间 (小时),血浆浓度 (mg/L),静脉注射500 mg 亚胺培南 (n=6) 或 美罗培南 (n=6)后，二者的血浆浓度,单剂量1000 mg，亚胺培南和美罗培南的血浆浓

3、度,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,血浆浓度 (mg/L),1 Saito A. Chemotherapy (Tokyo) 1992; 40 Suppl. 1:276-282. 2Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:105-109.,峰浓度、 AUC、半衰期和清除率等证实亚胺培南和美罗培南不具备剂量等效性,药代动力学比较: 亚胺培南VS. 美罗培南,*计算方法 Cmax = 剂量/分布容积; *P0.05 Cmax = 峰浓度; AUC

4、 = 时间-浓度曲线下面积; t1/2 = 半衰期; Vss = 稳态分布容积; Cl = 总清除率,药效学比较:亚胺培南与美罗培南,计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的时间百分比 * 用药方案时间百分比 4 g/mL1 g/mL 亚胺培南 500 mg q6h45%78% 美罗培南 1 gm q8h 46% 71%,*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究 Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,10

5、00,imipenem (9 例病人),meropenem (10例病人),mg/l,小时,ICU病人静脉滴注1g亚胺培南的PK-PD关系,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,血清浓度mg/l,小时,铜绿假单孢菌 不动杆菌属,肠杆菌,MIC,8-16 4-16 1-2 0.13,金黄色葡萄球菌,0.1,ICU病人静脉滴注1g美罗培南的PK-PD关系,0,2,4,6,8,1,10,100,血清浓度mg/l,小时,不动杆菌属,MIC,2-16 8 2-8 0.25 0.25 0.06-0.13,克雷伯杆菌,0.1,粪肠球菌 铜绿假单孢菌,肠杆菌 金黄色葡萄球菌,内毒素释放,亚胺培南：内

6、毒素释放量低,内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关 亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍,内毒素 (EU/ml),IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度,One clinical isolate of each pathogen was tested. Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.,0,50,100,

7、150,200,250,300,1 2 3 4 5 6 大肠杆菌,血浆内毒素浓度 (ng ml-1),1 2 3 4 5 6 粘质沙雷氏菌,1 2 3 4 5 6 肺炎克雷伯菌,1 2 3 4 5 6 铜绿假单胞菌,1 2 3 4 5 6 普通变形杆菌,1 2 3 4 5 6 奇异变形杆菌,未用药头孢他啶 亚胺培南帕尼培南 美罗培南比阿培南,体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南,*浓度 = 2倍MIC *三重均值 +/- 标准差检验 *p0.01vs. 美罗培南和头孢他啶 摘自 Yokochi T et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;1

8、77:2410-2412.,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,亚胺培南,美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,美罗培南,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据,动物数据 通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。 体

9、内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡 临床数据 过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF和白介素-6)有关。 在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。,内毒素释放和抗生素治疗：临床证实,在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。 和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。 因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素,耐 药 机 制,-内酰胺类耐药(碳青霉烯),产-内酰胺酶 外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失) 泵出(OprM过度表达) PBPS变

10、异 一种或多种机制综合作用,获得性碳青霉烯水解酶,Class A-NMC-A,IMI-1,Sme Class B-IMP and VIM types Class C-AmpC with impermeability Class D-OXA-23 to -27,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要因素,同时影响亚胺培南与美罗培南 1. 发生改变的青霉素结合蛋白 2. 碳青霉烯酶 （IMP, VIM, OXA) 3. OprD缺失 仅影响美罗培南 外排系统（mexA mexB oprM),铜绿假单胞菌体外分步选择,1st step,2nd step,*MIC,OprD deficiencyO,Mex

11、AMexB-OprM和MDR表型?,MexAB-OprM选择剂： 美罗培南、氟喹诺酮类 MexAB-OprM作用底物： 青霉素类、头霉素、美罗培南 氟喹诺酮类、四环素、氯霉素 大环内酯类、复方磺胺、利福平,耐药机制: 假单胞菌 和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南不是外排泵的底物。 MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，已经被证实可以导致体外对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南

12、耐药。在抗生素治疗过程中，体内出现的过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头孢菌素，大环内酯和磺胺类药。,碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌及其突变株的MIC,铜绿假单胞菌：亚胺培南的耐药机制少于美罗培南,膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率,Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. Krasinski KM. Bull NY Acad Med 19

13、87;63:237-250. Harris A et al. Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.,膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道,应用抗生素治疗的安全性,使用抗生素前医生经常想到的问题? 药物过敏反应及毒副作用-传统 是否具有或导致耐药的因素-现代,细菌耐药的重要因素,抗生素使用后耐药突变株的选择作用 住院病人耐药菌株的克隆传播 不同细菌间决定耐药的基因物质的传递 交叉耐药问题 Struelens MJ. Curr Opinion Infect Dis 2003;16:305-307,中枢神经系统不良反应,临床研究中的中枢神

14、经系统不良事件,在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫 1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫 所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1 两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,3,1Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501. 2Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508. 3Geroulanos S et al. J Anti

15、microb Chemother 1995;36 (Suppl. A):191-205.,中枢神经系统不良事件: 产品比较,在一项产品比较中:,*Data from US Label in Physicians Desk Reference 57th ed., 2003.,0.4%,0.7%,临 床,亚胺培南: 疗效,这是亚胺培南(1.5 g/日)与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。,临床治愈 = 无感染体征和症状并且不需要抗生素治疗 Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.,PK/PD及临床研究推荐治疗重症感染,IMP 0.5 q6h 费用约 900/d MEP 1.0 q8h 费用约 1410/d (MEP 0.5 q8h 仅用于轻中症感染),小 结,亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者