有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择.ppt

1、黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。46年余从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究基地副主任。上海复旦大学药学院客座教授，上海药学会理事，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国药学会药物流行病学专业委员会委员，中国药房杂志副主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，中国药物应用与监测编委，中国新药与临床杂志副主编以及其它多家杂志编委。46余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素

2、的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文13篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家,有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择,黄 仲 义,内 容,概述 硝酸甘油 二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯 静脉硝酸酯的合理选择 口服硝酸酯的合理选择,NO,世界上最小分子量的药物,NO发展简史,1987年 Furchgott 等阐明硝酸酯药物的作用 机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝 酸酯起作用物质 NO可产生于

3、内皮细胞，也可产生于神经细胞 NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒,NO合成,在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成 O2 L-精氨酸 L瓜氨酸 NADPH NADP,NO合成酶,NO平衡,NO取代物（硝酸酯） N（不足） N（过量） NO合成抑制剂,硝酸酯类药理作用机制,细胞效应 心血管效应,硝酸酯类细胞效应,硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型巯基反应生成NO NO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性，且此在损伤血管内皮层更易发生,硝酸酯类心血管效应,由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷，增加冠脉血流

4、，增加心肌氧供，减少心肌氧耗 由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血症状和改善心肌灌注梯度 增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端可扩张30%和40%,常用的有机硝酸酯类,现临床应用有机硝酸酯类,硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯 单硝异山梨醇酯,现临床对此三药物选择中问题,口服用药物选择 静脉用药物选择 不同品种制剂选择,口服品种与制剂选择原则,应有高生物利用度 低首过效应 制剂的稳定性与高质量 起效快 血药浓度经时变化应与心血管事件发生频度、时间相同步,口服品种与制剂选择原则,起效快 高度组织分布的选择性 制剂质量 渗透压 纯度 处方组成 低不良反应发生率,硝酸甘油,短效 血药浓度与效应相关性 药代个

5、体差异大 制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月 静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料 给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性 不良反应发生率高 需避光,硝酸甘油不良反应,正铁（高铁）血红蛋白血症 血小板减少症 心动过速,光敏性头痛 反流性食管炎 接触性皮炎 耐受性,硝酸甘油静脉应用注意点,静脉滴注最大浓度不得超过400g/ml 必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附 吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附,硝酸甘油静脉应用注意点,如左室充

6、盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5g/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5g/分增加滴速，如20g/分尚未见效，可以大剂量10-20g/分增速 但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线值，或最大输注速率应40g/分,硝酸甘油药效学-血药浓度与效应,由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大 平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化 平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化 但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值,由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯,ISDN与ISMN的结构,单硝异山梨醇

7、酯代谢,硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯剂量,硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯动力学,硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯动力学,硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯心肌、隐静脉与血浆中分布比例,硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯治疗药物浓度,有文献报道ISDN治疗浓度为1ng/ml 5MN 心绞痛，100-500ng/ml 当500ng/ml，无进一步血动学效应 当300ng/ml，可引起心率进一步加快，但无收缩压进一步下降,静脉硝酸酯-剂量的调整,硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量 临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量 小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止,静脉硝酸酯-剂量的调整,维

8、持剂量： - 通常一般剂量2-7mg ISDN/h - 必要时可调整至8-10mg ISDN/h - 急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mg ISDN/h) - 个别病例可高达50mg ISDN/h - 治疗可持续3天(有时可更长) 对某一具体病例，可能超过上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。采用异舒吉针剂治疗，须持续监测血流动力学参数,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心肌梗死的患者*： - 症状控制 - 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg - 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg *摘自,常规硝酸酯静脉给药优点,避免肝脏首过代谢效应

9、 迅速达到治疗量的血药浓度 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂

10、志，2002；21：595598,三种静脉注射剂质量比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,渗透压与助溶剂比较,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg,10倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,GTN,ISDN,ISMN,脂 溶 性,异舒吉5 年,爱倍2 年,鲁南欣康注射液2 年,有效期,高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低肝素的活性,丙二醇的不良反应,影响人体正常

11、渗透压 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较,许瓦兹产品质控标准 产品渗透压要求： 等渗 276-306mOsmol/L 其它硝酸盐限度要求： 0.5% 标示量 亚硝酸盐含量限度要求： 0.1% 标示量 不溶性微粒限度要求： 10g以上微粒 6000个 25g以上微粒 600个,中国现行药品质量标准* 产品渗透压要求: 无 其它硝酸盐限度要求: 无 亚硝酸盐含量限度要求: 无 不溶性微粒限度要求： 无,*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X

12、-316）-95号标准,心肌缺血事件的发生规律,皮质激素/肾上腺素释放规律,系统血压 应激增强 心率 血小板聚集 血液流变学改变 t-PA 活性 血浆可的松 斑块破裂 血浆肾上腺素 冠脉血流 血液粘度,与心脏病发生相关的生理节奏变化,清晨,理想的口服硝酸酯.,高的生物利用度 快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律 有效血药浓度维持时间长，方便患者服药 每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生,异乐定长效50胶囊中所包含的小丸,颗粒横截面,无药核心,70% 缓释层,释放控制膜,30% 速释层,异乐定长效50颗粒的横切面及其释放过程,缓释部分的ISMN,不含药物的中央部分,释放控制膜,速释部分的ISMN,异乐定长效50比5-单硝普通制剂 更符合心绞痛发作规律的需求,血 药 浓 度 of ISMN (ng/mL),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,缺血事件的发生次数,Time of the day,ISMN 20 b.i.d 血药浓度,不同ISMN缓释剂型口服后血药浓度,ng/mL,Ingendaay et al., Mch Med Wschr 3, 34