米诺膦酸片中文版说明书

1、1 *2006 年 6 月修订（第 4 版） *2009 年 9 月修订（因废止指定药物的区别规定而修订） 骨质疏松治疗药剂 烈性药、处方药米诺诺膦酸片 1mg RECALBONR 米诺膦酸水合物片 日本指定药物商品分类编号 873999 批准文号 22100AMX00390 药价收录2009 年 3 月 开始销售2009 年 4 月 药物成立2009 年 1 月 禁忌（以下患者不可服用） （1）食道狭窄或者松弛（achalasia）等过食道有延迟障碍的患 者因本药片通过食道发生延迟， 则食道局部产生副作用的危险 性会变高 （2）服用药片时，上半身无法竖起 30 分钟以上的患者 （3）对本药物

2、成分或者其他二磷酸盐类药剂有过敏症史的患 者 （4）低钙血症患者血清钙含量低下、有可能恶化低钙血清的 症状 （5）孕妇或者有可能怀孕的妇女（参照项孕妇、产妇、哺乳 期妇女等的药物使用 ） 有关用法有关用法用量的使用注意事项用量的使用注意事项 配药时，须指导患者注意以下几点。 （1）本药片须用水（或者温水）送服。若与水以外的饮 料（包括钙、镁等含量特别高的矿泉水） 、食物以及其他 药剂一起服用，会妨碍药物吸收。可在起床后、首次吃饭 前服用，且至少 30 分钟以内避免水以外的饮食。 （2）为了降低食道以及局部副作用的发生的可能性，药 片能快速到达胃部就非常重要。所以，在服用药物时， 请 注意以下事

3、项。 1）因为药物对口腔咽喉有刺激性，所以不要咀嚼或者含 服本药片。 2）须与足量（约 180mL）的水（或者温水）送服，服用 后 30 分钟不可横躺。 3）就寝时或者起床前不可服用。 药名米诺磷酸片 1mg 成分含量（1 片）米诺磷酸水合物 1mg 添加物 乳糖水合物、玉米淀粉、 羟丙基纤维素、硬脂酸镁、 羟丙甲纤维素、聚乙二醇 6000、滑石粉、 钛白粉 药物外形薄衣片 成分成分特性特性 外形直径 （mm) 厚度 （mm) 克数 (g)颜色识别码 表面背面侧面 约 6.6约 3.0约 0.1白色000 621 储储藏：藏：常温保存 保质期：保质期：如外包装所示（3 年） 功能功能效果效果

4、骨质疏松症骨质疏松症 有关功能有关功能效果使用注意事项效果使用注意事项 （1）参照日本骨质代谢学会的诊断标准等资料， 被诊断为骨质疏 松症的患者，适用本药剂。 （2）针对男性患者的安全性和有效性未确定。 用法用量用法用量 一般，成人米诺磷酸的用量是每天一次，一次 1mg,起床后与足量 （约 180mL)的水（或者温水）同时送服。 另外，服用后至少 30 分钟不可横躺、饮食（水除外）以及避免服 用其他药物。 使用注意事项使用注意事项 1. 1. 1. 1.谨慎用药（以下患者须谨慎用药）谨慎用药（以下患者须谨慎用药） （1）咽下困难、食道炎、胃炎、十二指肠溃疡、或溃疡 等上消化道有障碍的患者因本药

5、剂显示对上消化道粘膜 有刺激作用，有可能恶化潜在的疾病。 （2）重度肾功能障碍患者（有可能导致排泄不通畅） 2. 2. 2. 2.重要的基本注意点重要的基本注意点 （1）根据有关上消化道副作用的报告，若出现此些症状， 须停用本药并接受诊察。 （2）骨质疏松症发病除雄性激素缺乏、年龄增长的原因 外，也有其他影响因素。因此在接受治疗的时候有必要考 虑这些因素。 （3）患者的膳食中钙、维生素 D 摄取不足的情况下，须 补充钙或者维生素 D。但是，钙补充药剂以及含有钙、铝、 镁的补药，会妨碍本药的吸收，因此，须错开服用的时间 服用。 （参照相互作用项） （4）在接受二磷酸盐类药物治疗的患者，无论是如何

6、用 药都有可能引起颚骨坏死、颚骨骨髓发炎。报告称许多病 例都发现在拔牙等齿科处理和局部感染的相关问题上。作 为危险的因数，需要了解恶性肿瘤、化疗、皮质类固醇治 疗、发射治疗、口腔不卫生、牙齿过往病史等。 注） ：处方药：请遵医嘱 2 使用本药物时，医生应指导患者在接受牙齿检查，根据情况拔牙等损害颚 骨的牙科处理完了后，方可用药。同时在服用本药物中需要定期接受牙齿 检查的期间，尽量避免拔牙等损害颚骨的牙科处理。另外，保持口腔清洁 以及在接受牙科检查时须告知牙医使用本药等，都要跟患者明确的说明， 若有异常，马上去牙科口腔外科检查。 （5）有报告指出长期使用双磷酸盐类药物的患者，发现非外伤性的大腿

7、骨转子以及近大腿骨骨干部位的压力性骨折，所以须进行 X 射线等检查， 仔细观察并谨慎用药。此类骨折，做 X 摄像检查时，观察骨皮质的厚薄 等和检查结果图像，因为发生完全性骨折的几星期前到数月前，患病部位 会有疼痛的征兆，所以此中情况须采取恰当的措施。另外，两侧腿骨均有 可能发生骨折，所以发现单侧腿骨骨折时，也要对另一侧大腿骨进行图像 检查。 3. 3. 3. 3.相互作用相互作用 合用注意（与药合用须注意）合用注意（与药合用须注意） 药剂名等临床症状处理措施原理危险因素 水以外的饮料、食物水以外的饮料、食物 尤其是高含钙的牛奶、 乳 制品的饮料 含多价阳离子的制药（钙含多价阳离子的制药（钙、

8、、 铁、镁、铝等）铁、镁、铝等） 含矿物质的维生素、 抗酸 剂等 因同时服用有可能影 响本药剂的吸收，所以 医师须指导患者在服 用本药剂之后至少 30 分钟，不可摄取和服用 左侧记载的食物和药 剂。 因本药剂与多价 阳离子或产生络 合物，合用会降 低本药剂的吸 收。 4.副作用 在本药剂批准之前，根据调查的 1108 案例中有 206 例（18.6%）产生副 作用。主要是胃腹部不适感的 35 例（3.2%） 、腹痛 27 例（2.4%） 、血液 中钙减少 22 例（2.0%）以及胃炎 15 例（1.4%）等。 （批准时） （1 1）重大副作用重大副作用 上呼吸道障碍上呼吸道障碍 因有出现十二指

9、肠溃疡（0.3%） 、胃溃疡（0.1%）等上呼吸道障碍 的病例，所以要十分仔细地观察，若认定有异常，须停止用药并采 取恰当的措施。 （2）重大副作用（类药）重大副作用（类药） 1 1）低钙血症）低钙血症 有报告指出：在接受其他二磷酸盐类药剂治疗中，有伴随出现抽筋、 手脚抽搐、神志不清、QT 延迟的低钙血症，所以要十分仔细地观察， 若认定有异常，须停止用药，并采取恰当的措施。 2 2）肝功能障碍、黄疸）肝功能障碍、黄疸 有报告指出：在接受其他二磷酸盐类药剂治疗中，出现肝功能障碍、 黄疸的病例，所以要十分仔细地观察，若认定有异常，须停止用药， 并采取恰当的措施。 3 3）颚骨坏死）颚骨坏死额骨髓炎

10、症额骨髓炎症 有报告指出：在接受其他二磷酸盐类药剂治疗中，出现颚骨坏死 额骨髓炎症的病例，所以要十分仔细地观察，若认定有异常，须停 止用药，并采取恰当的措施。 （3 3）其他副作用）其他副作用 有出现以下的副作用，所以若认定有异常，须停止用药，并采取恰 当的措施。 不到 15%不到 1%频率不明 过敏症过敏症皮疹、瘙痒、过敏 性皮炎 消化器官消化器官 胃 腹部不 适、腹痛、 胃炎 逆流性食道炎、 恶 心、呕吐、腹泻、 便秘、腹胀、消化 不良、食欲不振、 口腔炎、唇炎 血液血液 白血球减少、 红血 球减少、 血小板减 少、 单核细胞增加 肝脏肝脏 AST(GOT)上升、 ALT(GPT)上升、

11、-GTP 上升、胆 红素上升、 碱性磷 酸酶上升、LDH 上 升 肾脏肾脏BUN 上升、尿酸 上升、 肌酸酐上升 肌肉肌肉骨骼骨骼血 液 中 钙 含量减少 碱性磷酸酶减少、 CK(CPK)上升 精神神经精神神经麻痹、坐骨神经 痛、眩晕 其他其他 胸痛、胆固醇增 高、 脱发、 膀胱炎、 鼻窦炎、疲倦感、 血压上升、 血液中 磷增高、 血液中磷 下降 面部浮肿 ：频率不明部分根据自发报告所得。 5.5.对孕妇、产妇、哺乳期妇女等的用药对孕妇、产妇、哺乳期妇女等的用药 （1）不可对孕妇或者有可能怀孕的妇女用药。与二磷酸盐 类药剂一样，进行生殖实验（老鼠） ，结果低钙血症导致分 娩障碍，母动物的死亡率

12、以及出身率等低下。 （2）二磷酸盐类药剂是与骨基质结合后慢慢排放进入全身 循环， 只有在治疗上判断出利端大于弊端的情况， 方可对孕 妇或者有可能怀孕的妇女用药。 全身循环的排放量与二磷 酸盐的用药量 期间有关。 停用二磷酸盐类药剂到怀孕的期 间的相关危险性还未明确。 （3）哺乳期妇女， 在服用本药物时须停止授乳。 对母动物 （老鼠）用药，结果显示药剂会通过乳汁转移。 6.6.对小孩等的用药对小孩等的用药 对出生体重偏轻儿、新生儿、婴儿、幼童或小孩用药， 不 能确定其安全性（没有用药经验） 。 7.7.过度用药过度用药 （1 1）症状）症状 有可能出现低钙血症、上呼吸道障碍（胃部不适、胸 闷、食

13、道炎、胃炎、胡总胃溃疡等） 。 （2 2） 措施措施 为抑制吸收，服用含多价阳离子的抗酸剂或者牛奶。 另外，为除去未被吸收药物，可考虑洗胃。针对低钙 血症，可以给静脉注射钙。 3 8. 8. 8. 8.注意事项注意事项 交付药物时：指导患者 PTP 包装药品应从其垫板中取出药品服用 （有报告指出：因误服 PTP 垫板，其尖硬锐角刺入食道粘膜。更有 甚者出现穿孔、纵隔洞炎等严重并发症） 。 药物动态药物动态 1. 1. 1. 1.血液浓度血液浓度 （1 1 1 1）单次用药单次用药 对健康高龄男女各 10 名（6579 岁）以及非高龄男女各 10 名 （2031 岁）单次空腹口服米诺磷酸片 1m

14、g,在高龄非高龄者间 并未出现性别差异。另外，高龄者的 Cmax、AUC 以及用药后 24 小时内尿中为变化体的排泄率比非高龄者分别高2.1 倍、 2.4 倍 以及 2.0 倍，随着年龄的增加对本药剂的吸收率也随之上升。 对象Tmax （hr） Cmax （ng/mL） AUC0 - nghr/mL） T1/2 （hr） 尿中排泄率 （%） 非高龄 男子 1.4 0.6 0.3134 0.2176 1.325 0.845 8.2 3.4 0.40 0.18 非高龄 女子 1.2 0.6 0.2564 0.1186 1.074 0.379 11.5 2.8 0.28 0.09 高 龄 男 子 1

15、.3 0.5 0.5555 0.2516 2.814 1.196 9.7 1.3 0.74 0.37 高 龄 女 子 1.2 0.7 0.6512 0.4425 3.051 2.285 9.9 1.9 0.75 0.56 平均值标准偏差 （2 2 2 2）反复用药反复用药 健康成年男子 6 例，7 日间 1 日 1 次每次 2mg，反复服用米诺 磷酸片，推测最迟第七天血浆中的未变化体浓度可达到稳定状 态。 反复用药第 7 日的Cmax 和 AUC 的值分别是用药第一天的1.1 倍和 1.3 倍。 （3 3 3 3）饮食影响饮食影响 健康成年男子 29 例空腹口服米诺磷酸片 1mg 时， 血浆中

16、浓度在 服用后 1.2 小时达到最高，其浓度为 0.39ng/mL,9.7 小时浓度减 半。 另外， 饭前 30 分钟服用与空腹时服用相比， Cmax 约下降 0.5 倍，AUC 约下降 0.3 倍。 服用条件Tmax （hr） Cmax （ng/mL） AUC0 -（ng hr/mL） T1/2 （hr） 空 腹 时1 . 2 0 . 7 0 . 3895 0 . 1767 1 . 549 0 . 682 9 . 7 3 . 5 饭前 30 分 钟 0 . 8 0 . 3 0 . 1913 0 . 1092 0 . 504 0 . 310 6 . 6 5 . 1 平均值标准偏差 另外，健康成

17、年男子 12 例空腹、饭前 1 小时或饭后 3 小时单次 服用米诺磷酸片 4mg，空腹服用的 AUC 值相比，饭前 1 小时服用 是降低 0.3 倍，饭后 3 小时服用是降低 0.1 倍。 （注）本药剂批准的用量是一日一次，一次 1mg,口服 2. 2. 2. 2.代谢代谢 将米诺磷酸片放在人体肝脏和小肠微粒中培养时，无生成代谢物。 （in vitro） 。5） 另外，在CYP发现系，没有显示对人类色素细胞 P450分子种 （CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4）活性的抑制（in vitro） 。6） 3. 3. 3. 3.排泄排泄 健康高龄非高龄男女各 10

18、 例，空腹单次口服 1mg 米诺磷酸片时， 服用后 24 小时内尿中的未变化体排泄率，非高龄男子是 0.4%，非高 龄女子是 0.28%，高龄男子是 0.74%，高龄女子是 0.75%。1） 4. 4. 4. 4.蛋白质结合率蛋白质结合率 人类血浆蛋白质的结合率，在14C-米诺磷酸片添加浓度为5500ng/mL 中为61.261.9、在此浓度范围内数值几乎固定。 （ （invitro 超 速离心法） 。5） 临床表现临床表现 1.1.骨密度实验骨密度实验 对更年期骨质疏松症患者进行为期 48 周的第双盲测试 （骨密度实验） ，本药剂群（122 例）的腰椎平均骨质密度变 化 （服用本药剂前设为

19、100%） 为 106.0% （最终评估时 1）， 确认本药剂对增加骨密度有效。同时，确定本药剂可降低骨 吸收指标（尿中I型骨胶原架桥 N-端肽： ，尿中 NTX)，抑制 骨吸收。 用药期间腰椎平均骨密度变化 （服用本药剂前设为 100%） 用药 12 周后103.3%（121 例） 用药 24 周后104.6%（121 例） 用药 36 周后105.5%（120 例） 用药 48 周后106.0%（119 例） 最后评估时1）106.0%（119 例） 2.2.骨折实验骨折实验 对更年期骨质疏松症患者进行为期2 年的第双盲测试 （骨折实验） ，本药剂群以及对照药剂群的椎体骨折发生率 （累计）

20、分别是 10.4%、24%（相对风险减少率为 59%） ，确 定相对对照药剂群更有效的防止骨折。 （Log-rank 测定： p0.0001） 。8） 本药剂群 n=339 对 照 药 剂 群 n=328 椎体骨折发生率 （累计）2）10.4%24.0% 新生椎体骨折发生率（累 计）3） 7.8%18.5% 用药 24 周后 椎体骨折发生率 （累计）2） 4.7%16.6% 2）新生骨骨折原有骨骨折的增减 3）仅新生骨骨折 另外，2年间持续用药的本药剂群（83例）的腰椎平均骨密 度变化（服用本药剂前设为100%）是108.3%（最终评估时 4） ） 。相对对照药剂群有着显著的提高（t 测定：p

21、0.0001）。 8） 另外，延长1年继续用药的患者，也就是3年间持续用药的 本药剂群（194例）的椎体骨骼发生率（累计0wei 12.4%。3 年间每一年椎体骨折发生率(累计)是：第一年6.7%，第二年 3.6%，第三年3.2%。3年用药本药剂群（56例）的腰椎平均骨 密度变化（服用本药剂前设为100%）是110.3%（最终评估时 5）4）用药104周后或者停止用药时点 5）用药156周后或者停止用药时点 薬効薬理薬効薬理 1.1.作用原理作用原理 根据下面结果得出，认为米诺磷酸可阻碍法尼基焦磷酸合成 酵素，并抑制骨质吸收，从而降低骨质流失。 （1）给老鼠用药，其破骨细胞被吸收。 （2）在

22、in vitro 内，抑制法尼基焦磷酸合成酵素。 （3）在兔子培养破故细胞实验中，实现破骨细胞数减少。 2.2.药理药效药理药效 （1 1）抑制骨质收药效抑制骨质收药效 在兔子的破故细胞培养实验中，可抑制骨I型骨胶原架 桥 C-端肽的游离。 4 （2 2 2 2）对骨质疏松症动物模型的效果对骨质疏松症动物模型的效果 1）在摘除卵巢的老鼠模型实验中，有效抑制了尿中脱氧吡啶酚 浓度的上升，和抑制骨密度和骨强度的降低。13） 2）在摘除卵巢的猿猴模型实验中，有效抑制了尿中骨胶质的上 升。同时，也抑制了骨密度和骨强度的降低，确定骨密度和 骨强度有正面的相关关联。14） 3）在诱发老鼠类固醇模型实验中，

23、有效抑制了尿中脱氧吡啶酚 浓度的上升，和抑制骨密度和骨强度的降低。15） 4）在老鼠不动化模型实验中，有效抑制了骨密度降低。16） （3 3 3 3）骨质石灰化以及影响骨质石灰化以及影响 对正常老鼠实验中，将用量增加到是骨量增加正常用量的 100 倍，未发现骨质石灰化障碍。 （4 4 4 4）治愈骨折以及影响治愈骨折以及影响 在腓骨骨折的老鼠模型试验中， 将用量增加到临床用量的约 1.5 倍以上出现假骨吸收延迟的现象，但用量达到临床用量 的 15 倍时，未发现骨强度降低的现象。 有效成分的理化学知识有效成分的理化学知识 通用名：米诺磷酸（Minodronic acid Hydrate） 化学名： 1-Hydroxy-2-（imidazo 1,2-pyridin-3-yl） ethylidenebisphosphonic acid monohydrate 结构式： 分子式：C9H12N2O7P2 H2O 分子量：340.16 性状：本品呈白色微带红白色晶体或结晶性粉末。本品极难溶 与水、乙醇（99.5） 。可溶于氢氧化钠。 熔点：约 250（分解） 包包装装 米诺磷酸片米诺磷酸片 1mg:1mg:100 片（PTP,散包装） 140 片（PTP） 700 片（PTP