病理生理学课件9细胞信号转导与疾病7版.ppt

1、病理生理学、邓松华、PATHOPHYSIOLOGY、安徽医科高等院校基础医学院Basic Medical College、Anhui Medical University、细胞球细胞信号和疾病、一、概念、二四、疾病预防细胞球细胞信号控制和疾病治疗、概念：一、细胞球细胞信号、 细胞球通过位于胞质膜或细胞球内的接纳体受到细胞球外信息分子的刺激，通过复杂的细胞球内信令系统转换影响细胞球的生物学功能，这过程称为细胞信号转导。 (1)能够接收信号的特定接纳体；(2)能够催化接纳体后的细胞信号通路(通过酶催化剂一连串有规律地发生的生化反应，信号开始后所涉及的分子数量增多，出现信号级联反应，增强弱刺激信号放

2、大；(3)信号的生物科学效果。 2、跨膜细胞信号、细胞球外信息分子两种：能穿过胞质膜(如许多脂溶性信息分子)； 另一个是不能穿过胞质膜(水溶性情报分子等)。 不能通过胞质膜的信息分子必须与膜受体结合才能使细胞球内的信息分子活化。 即，将细胞球外的信号转换为细胞球内的信号，之后启动细胞球内的信令系统，通过信令的级联反应响应将细胞球外的信息传输到细胞球浆或核内，调节靶细胞的功能。 在这个过程中需要膜受体的参与，把信息分子的刺激从膜外传递到膜内称为膜间细胞信号。 细胞表面接纳体：细胞球外结构域、膜结构单位、细胞球内结构域络离子通道受体电压依赖性体操(配体门)控制性GABA受体5-HT受体谷氨酸/门冬

3、氨酸接纳体g蛋白结合接纳体肾上腺激素趋化因子受体膜贯通接纳体表皮生长因子血小板源性生长因子接纳体等受体酪氨酸激酶是跨膜接纳体的典型代表细胞信号转导的主要途径，一是g蛋白介导的细胞信号转导途径， g蛋白是一种可与鸟嘌呤核苷酸可逆地结合，位于胞质膜浆面的外周蛋白，是一种由两种三亚单位组成的三聚体，对膜受体与效应器之间的细胞信号起中介作用的小分子g蛋白，仅具有g蛋白亚单位的功能，在细胞球内进行细胞信号。 g蛋白共轭接纳体是仅含一条肽链的糖蛋白，n端位于细胞球外侧，c端位于细胞球内侧，中段与七个膜结构和三个细胞球外环形成内环，浆面的第三个环能与鸟苷酸结合蛋白质(guanylate binding pr

4、otein)G蛋白结合， 在接纳体被激活时，g上、lG蛋白是跨膜细胞信号的分子开关，Ga通过Gs、Gi、Gq和G12、Gs、Gi增加或抑制AC活性来调节细胞球内cAMP浓度，具有PKA调节细胞球功能、胰高血糖素、肾上腺激素能量、ACTH、 影响接纳体的r复合物(与亚单位拮抗)、(1)腺嘌呤核苷酸环化酶信号通路、1、刺激或抑制型g蛋白、2肾上腺激素能、M2胆碱能、生长荷尔蒙激素抑制素、胰岛素、接纳体活性化与Gi结合，抑制Ac活性，降低细胞，2 .通过抑制型g蛋白，PKA是四聚体(C2R2)吗其中c是催化剂亚单位，r是调节亚单位。 每个调节亚单位有2个cAMP结合位点，催化亚单位具有磷酸化具有基质

5、蛋白的特定丝/苏氨酸残化学基的功能。 调节亚单位和催化亚单位的结合时，PKA变为非活性状态。 4分子cAMP与2个调节亚单位结合时，调节亚单位脱落，游离的催化亚单位具有酪氨酸蛋白激酶活性，过程中需要Mg。cAMP激活PKA，磷酸化多种蛋白丝/苏氨酸调节细胞球物质代谢，影响CREP丝/苏氨酸磷酸化DNA上CRE、靶基因转录、核内群Pr、酸性Pr、细胞质内核蛋白Pr、微管Pr接纳体蛋白磷酸化及其功能。 (二)通过Gq激活磷酸脂肪酶c的信号通路，近年研究表明，体内跨膜信息转导方式中将三磷酸腺苷(肌醇1，4，5三磷酸，IP3 )和甘油二酯油(DAG )作为第二信号通路。 g蛋白共轭接纳体可激活磷酸酶C

6、-(PLC-)介导的途径。 该系统可以单独调节细胞球内许多反应，并与cAMP-酪氨酸蛋白激酶系统及酪氨酸酪氨酸蛋白激酶系统结合，构成一个复杂的网络，共同调节细胞球的代谢和基因表达。 与促甲状腺激素释放素、甲基肾素、ADH、内皮缩血管肽、接纳体活化特定g蛋白(Gq )、()浆膜上磷酸史黛拉酶c亚单位(PLC )催化磷脂酰肌醇、二磷酸(PIP2)三磷酸PKC结合，以DAG和膜磷脂复合物诱导PKC的活化，IP3途径： DAG途径：DAG和Ca协同促进PKC活化，PKC活化靶蛋白丝/苏AA磷酸化调节较多，大姨妈活动h流出(Na/H交换Pr磷酸化) NF-kB )磷酸化靶基因转录细胞球增殖、Ca作为第二

7、信使发生多种细胞球反应，钙元素途径：() 诱发细胞球胰岛素、肌肉收缩并与降钙素结合() Ca -CaM激酶CaM是一种由多肽链组成的单体蛋白。 人体的CaM有4个Ca结合位点，Ca与CaM结合，其结构发生变化，激活cacamk。 Ca -CaM可以磷酸化许多蛋白质丝/苏氨酸残馀化学基而激活或失活。 Ca -CaM激酶不仅能够同时激活腺嘌呤核苷酸环化酶催化剂和磷酸二酯酶，即加速cAMP的生成，加速cAMP的分解，迅速将信息传递到细胞球内，迅速消除信息，调节PKA的激活和抑制，还能够激活胰岛素受体的酪氨酸酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞球的信息传递中发挥非常重要的作用。 总之，PKC通过对目标蛋白的磷酸

8、化作用改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞球内信息的传递，调节细胞球功能。 PKC的基因激活过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。 PKC可磷酸化立早基因(immediate-early gene )的反式作用因子，加速立早基因的表达。 立早基因多为细胞球原癌基因(c-fos，AP1/c-jun )，由于它们表达的蛋白质寿命短(半寿期为12小时)，具有跨核膜传递信息的功能，因此被称为第三方信使。 第三信使经过磷酸化修饰后，最终激活后期反应基因，引起细胞球增殖或染色体组型变化。 (3)g蛋白及其他磷脂脂肪酶途径，磷脂脂肪酶A2AA (PG，白三烯)，磷脂脂肪酶脂肪酶磷脂脂肪酶酸(细胞球内脂质第二信

9、使)胆碱，(4)pi3pkb (磷脂酰肌醇)途径； 正丁酸酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号通路能使TPK在细胞球生长、增殖、分化过程中发挥重要调节作用，并与肿瘤发生密切相关。 细胞球的TPK包括两种：位于胞质膜上的受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子接纳体及部分原癌基因查询密码的接纳体，它们都是属于催化型接纳体的胞浆中非受体型TPK，如底物酶JAK(just another kinase，另一种激酶) 某个原癌基因(src、yes等)查询密码的TPK，它们总是与非催化剂型接纳体结合起作用。在细胞球内有一些适配器蛋白，它们含有SH2结构域，这些个的结构域与原癌基因src所查询密码的酪氨酸酪氨酸蛋

10、白激酶区域一致。 SH2结构域识别磷酸化的酪氨酸残馀化学基并结合。 磷酸化的接纳体可通过链接器蛋白质与其他效果蛋白质结合，而这些个效果蛋白质本身具有酶活力，因此可逐步传递信息、逐步放大效果的非催化型接纳体酪氨酸残化学基被非受体TPK磷酸化，(1)受体TPK途径，1， Ras蛋白激活的肌动蛋白激酶(TPK-Ras-MAPK Ras蛋白被多种生长因子的信息传递过程共享，因此也称为ras途径。 哺乳动物中已克隆复制了4个MAPK亚族：细胞球外信号调节激酶ERK、大丝裂原活化酪氨酸蛋白激酶BMK、c-JUN N端酪氨酸蛋白激酶JNK/胁迫活化酪氨酸蛋白激酶SAPK、p38 MAPK， Ras蛋白是由一

11、个多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因Ras查询密码命名的其性质类似于g蛋白中的Ga亚单位，其活性与其结合GTP或GDP直接相关，Ras与GDP结合则不活泼，而被磷酸化的SOS则是Ras蛋白的分子量为21KD，因此也称为p21蛋白，其分子量小于与7个跨膜接纳体结合的g蛋白，因此也称为小g蛋白。 活化的Ras蛋白进一步活化Raf蛋白。 Raf蛋白具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性，激活有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK )系统. 引起细胞球外信号调节激酶(ERK )或c-jun N端粒酶(JNK)/胁迫活化酪氨酸蛋白激酶(SAPK )的活化，

12、活化的ERK促进细胞球胞浆靶蛋白磷酸化或调节其酪氨酸蛋白激酶活性，更重要的是活化的ERK进入核内， 促进多种转录因子磷酸化(生长因子等激活ERK，激活JNK/SAPK p38MAPK主要是应激源和炎症促进细胞因子)、2、通过磷酸脂肪酶c激活酪氨酸蛋白激酶c， 接纳体TPK的磷酸化酪氨酸与含有SH2区结构域的PLC结合，激活PLC，水解作用PIP2生成IP3和DAG，进行PKC调节，激活3，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K )，PI3K是调节、催化二亚单位组成的二聚体，可以用g蛋白激活， 其催化亚单位能磷酸化磷脂酰肌醇羟基化学基，其产物PIP2激活PDK，PDK再激活PKB，在胰岛素调节糖代谢中发挥重

13、要作用4 .接纳体TPK激活AC cAMPPKA，靶蛋白磷酸化、靶基因转录、细胞球功能调控、 (2)非接纳体TPK途径、IFN、EPO、IL-2、IL-6 JAKs家族分子内有SH2结构域，配体非催化型接纳体()各自的JAKs在其上面有细胞信号子和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftransc 在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，STAT二聚体向核内移动，与基因的转录调控结合，因此也被称为JAK-STAT信号途径。 在JAK-STAT路径中，激活的接纳体可以与不同的JAKs和不同的STAT结合，使得用信号通知更加多样化和灵活。三、接纳体丝/苏氨

14、酸激酶、感受态生长因子-(TGF-)接纳体(包括丝/苏氨酸激酶结构域)、磷酸化基因调控因子(Smad )、基因表达、开始靶基因转录的Smad细胞核DNA的特定部位，该接纳体家族有近20个成员调节细胞球的生长分化，可以激活细胞凋亡。 四、鸟苷酸环化酶催化剂细胞信号途径、GC的激活过程与AC不同，GC的激活间接依赖于Ca。 Ca通过活化磷酸脂肪酶c和磷酸脂肪酶A2将膜磷脂复合物与花生四烯酸油脂水解作用，生成前列腺素而活化GC。l激素受体活化GC GTP cGMP活化PKG相关酶催化剂类、丝素/苏氨酰磷酸化生物效应、PKG是单体酶催化剂，分子中有cGMP结合位点。 NO作为神经信息物质在平滑肌细胞中

15、激活GC，引起血管平滑肌松弛，临床硝酸甘油自发地产生NO，松弛血管平滑肌，扩张血管。5、肿瘤坏死因子接纳体通路、TNF接纳体家族的至少12个成员包含型膜蛋白、 TNF接纳体家族的Fas蛋白(膜受体) TNF被称为死亡因子，通过它们诱导凋亡的接纳体被称为死亡接纳体(DR )。 激活的接纳体通过与具有多个死亡区的接纳体结合蛋白质结合，形成死亡诱导信号复合物(DISC )，使云同步激活caspase级联反应反应，诱发凋亡。 TNFa与接纳体的结合还可以激活多种磷脂脂肪酶PLC、PLD、PLA2等，激活转录因子NFB，保护细胞球免于凋亡的型核接纳体位于细胞质或细胞核穿梭型核接纳体位于细胞核，1、甾类化合物接纳体家族目前认为核受体调节的激素是糖， 已知盐皮质荷尔蒙激素、雄、雌、黄体酮、甲状腺素、1.25 (OH)2D3等，除甲状腺素以外全部为甾类化合物化合物，细胞球内的细胞球胞浆接纳体在不与配体结合前与HSP结合，处于惰性状态，配体与接纳体结合后，移动至核内与荷尔蒙激素反应元件(HRE )结合， 2、甲状腺素接纳体家族(甲状腺素、VitD、维甲酸接纳体)接纳体位于核内，和细胞球细胞信号障碍、疾病、信息传递系统是一个非常复杂的网络，在各级别严格控制，控制了细