chapter10 保护基团在有机合成中的应用.ppt

1、第十章，在官能化学基保护、有机合成中，多数反应物分子内存在着一些能对云同步反应的部位，而最理想的合成途径是只在需要的部位反应，其他部位不受任何干扰，为了解决这一问题，经常采取保护化学基策略，对反应物分子中不愿反应的敏感部位进行适当保护反应完成后恢复，意义，提高有机合成反应的选择性：一是发现新的高选择性有机化学反应，二是用官能化学基保护的方法保护化学基满足以下条件：1.易于引入2 .保护化学基形成的结构在后续反应中稳定存在3 .易于去除，官能探讨了几种主要官能化学基的保护方法：醇羟基化学基的保护二、奥尔多酮羰基化学基的保护三、胺化学基的保护四、羧基化学基的保护五、活性炭-氢键的保护、一羟基化学基

2、的保护、醇与烃化剂、酰化剂反应，一级、二级醇被氧化三级醇可以在酸催化剂下脱水，醇的羟基化学基可以分解grigg分子中的其他部位单独发生化学反应，为了阻止这些个的反应，必须保护羟基化学基。 为什么保护羟基化学基，1 .一元醇羟基化学基的保护方法，常用的保护方式是酯类化合物形成、醚形成、酯类化合物形成在中性过酸性条件下比较稳定，可以用生成酯类化合物的方法保护对酸敏感的羟基化学基。 常用的此类保护性化学基为乙酰化学基-COC2H5、苯甲酸酯类化合物甲酰磨粉机化学基COCH3三溴乙氧基羰基三氯乙氧基羰基化学基，有些说明：反应条件和稳定性：无水冰乙酸/吡啶溶液(吡啶为溶剂，盐化学基)反应活性小二一甲胺吡

3、啶(DMAP酰化冰乙酸酯类化合物对氟化剂三氧化铬吡啶稳定，1 )是一种冰乙酸酯类化合物类，在应用：甾类化合物化合物、糖和核苷等化合物中，冰乙酸酯类比其他酯类应用得更普遍。 脱离方法： CH3OH/NH3(阿摩尼亚分解) CH3OH/K2CO3； CH3OH/CH3ONa (醇解反应)示例：通式：主要用途：在冰乙酸酯类化合物或其他酯类化合物化学基的存在下选择性地脱霍尔磨粉机化学基。 磺酰磨粉机化方法： 90甲酸或甲乙酸无水物/吡啶溶液脱离方法： KHCO3/H2O/CH3OH； 薄的NH3/CH3OH。 (2)甲酸酯类化合物，例如，、3 )三氯乙氧基酯类化合物或三溴乙氧基酯类化合物，通式：例如，

4、保护化学基：除去冰乙酸/Zn或冰乙酸/Zn的甲基醚、苯偶酰醚、三二苯醚、叔丁基醚、甲氧基甲基醚、苄氧基四氢吡喃醚THP三甲基硅酮醚、三乙基硅酮醚、叔丁基二甲基硅酮醚等，稳定性：苯偶酰醚对氟化剂(过碘酸盐、四醋酸铅等)脱保护： 1、Pd/H2 (残奥铑催化加氢)、Ranny Ni 2、Na/NH3 (液)还原、Na/乙醇，如：通式：制备：醇和氯三苯基甲烷特征：选择保护一级醇(因其体积大，空间效应突出)除去保护化学基： (1)80% 去除HCl/CHCl3、HBr/AcOH、0、保护化学基的(3)烷基有机硅醚： ROSiR3最常见的是三甲基有机硅醚： ROSiMe3通式：3 )烷基有机硅醚由伯醇或

5、仲醇/三氯硅烷2、伯醇或仲醇/咪唑/ROSiMe2But、Me3SiNHSiMe3可知，稳定性：1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和还原稳定2 )醇用于醇的气体色谱法分析的缺点：三甲基硅烷醚对质子溶剂非常敏感，酸、碱均不稳定。 但是，ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍，脱离方法：1.THF/TBAF (四氟化铵)，2 .酸性条件下的水解作用例，4 )四氢吡喃醚，特征： 1，缺点：不能用于酸性介质的一个方面三级醇均可与四氢吡喃醇化学基结合，缺乏的对多元醇的选择性保护，在四氢吡喃环的2位产生手性中心，对非手性醇反应的产物为消旋体混合物，醇自身有手性中心时，与二氢吡喃反应用2-

6、甲氧基甲基乙烯代替二氢吡喃的话，不会产生新的手性中心。 通式：特征：在形成四氢吡喃醚时引入手性中心，如果保护醇是映射同分异构体，可以得到一对非映射体，不利于分离。 非映射体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。 例1 :例2 :2 .二醇羟基化学基的保护、1，2或1，3 -二醇的保护方法有：环聚甲醛树脂、环半缩酮、碳酸酯类化合物(COCl2)或环酯类化合物等方法。 环聚甲醛树脂、环半缩酮类多为中性和碱性介质，稳定，不受碳化和酰化所需条件的影响，对CrO3/吡啶、佩尔含氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性KMnO4、Oppenauer等氧化条件及NaBH4，尤其是酸性水解作用敏感碳

7、酸酯类化合物(COCl2):盐化学基性试剂处理(LiOH，H2O )例：从D-()-葡萄糖合成的维生素c，3 .酚性羟基化学基的保护，2 )聚甲醛树脂诱导体法：1 )醚类保护法： 在具有多官能化学基的有机物合成中，经常遇到羰基化学基的保护问题。 保护方法：保护方法有聚甲醛树脂和半缩酮化法、硫聚甲醛树脂半缩酮法，变换为烯醇醚和甲烯基胺诱导体法，变换为缩二脲、肟和腙法及其他方法。 1 .聚甲醛树脂及半缩酮化，特征： 1、对碱、氟化剂(碱性)、还原剂(Na液、Na ROH )金属氢化物(LiAlH4、NaBH4 )、催化氢化、Grignard 2.稀酸的脱保护、即使是弱草酸、酒石酸或络离子交换树脂也

8、有效的脱保护化学基。 3 .常用的保护试剂有六乙二醇、1，3 -丙二醇、硫半缩酮、2 .硫聚甲醛树脂、半缩酮化；1 )硫聚甲醛树脂、半缩酮在碱或中性反应条件下稳定，在HgCl2的存在下易降解。2 )脱离条件： HgCl2/H2O或Raney Ni/H2、例1 :例2 :特征： 1、硫代聚甲醛树脂、半缩酮在碱性或中性反应条件下稳定，但金属盐、2 .脱离条件： HgCl2/H2O或Raney Ni/H2、在天然物合成中， (1)形成烯醇及甲烯基胺诱导体保护羰基(1)烯醇醚，可转化为3 .烯醇醚及甲烯基胺诱导体，说明：1.-不饱和由此提供一种可选择性地保护-不饱和酮的好方法。 在甲烯基胺诱导体对Li

9、AlH4、RMgBr及其他有机金属试剂稳定反应后，经稀释化学基、稀酸处理可去除保护化学基的甲烯基胺作为保护化学基主要用于甾类化合物领域的说明：缩二脲为硼氢钠、硼氢锂， 对酯类化合物的水解作用和Oppenauer氧化条件稳定地去除保护化学基：用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和的条件下处理再生羰基化学基；(2)肟说明：1.肟对反应条件的稳定性与缩二脲相似；2 .去除保护化学基：1) . 在低温下用亚硝酸氯硝氧基处理了酮肟亚硝酸乙酯，后者水解作用原来的酮中，(3)取代腙在酯类化合物的酸性水解作用、羟基化学基氧化酮、元素溴化等条件下，2，4 -二硝基苯基腙均稳定地与氯化锡和氢化铝锂水解作用(KHCO3/) 、

10、5、二氰基乙烯基化合物，探讨：对羰基化学基唯一的抗酸保护化学基。 稳定条件：在Friedel-Crafts酰基化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。 脱离条件：浓碱溶液处理，脱离保护化学基。 三、由于氨基化学基的保护、氨基化学基容易氧化、碳化、酰化等特点，在分子的其他部位反应时需要主要保护的方法有： 1、酰胺化学基2的生成、苯甲胺或三苯甲基诱导体3的生成、金属络离子和螯合氨基化是保护氨基化学基最重要的， 最常用的方法：苯甲酰胺2 )复杂酰胺：三氟乙酰胺、叔丁氧基酰胺、苯偶酰酰胺等3 )酰亚胺：邻苯二酰胺、1 )简单酰胺，(1)甲酰胺，特征： 1，保护化学基比较稳定，如在肽的合成中被广泛使用

11、。 在药物的亲近合成中，采用了甲醛化保护，(2)乙酰胺方法1方法2说明：我认为用乙酰化学基保护氨基甲酰化学基比甲醛磨粉机化学基稳定，肽类和核苷酸的合成中，根据脱乙酰化学基所需要的酸和盐化学基性条件， 对甲氧基苯甲酰胺苯甲酰胺甲酰胺、(3)苯甲酰胺和有关化合物，由于三个氟原子的强电子挖墙脚作用，其羰基化学基易被亲核试剂攻击，故在弱碱性条件下被保护化学基(NH3，NaOH/H2O，bb，2 ) 结构复杂的酰胺，(1)三氟乙酰化学基，例如：胸腺嘧啶核苷核苷的合成、脱离条件：1)温和的酸性条件脱保护化学基2)Na/液体阿摩尼亚还原3 )催化加氢、(2)苯偶酰氧该特性苯偶酰氧羰基保护法广泛应用于肽的合成

12、，特征：1.叔丁氧基甲基氯化物活跃，0度时2 .叔丁氧基酰胺键对氢分解、碱一盏茶稳定，酸中不稳定，常用酸为F3CCOOH/CHCl3，() (4)等注：该化学基与叔丁氧基化学基相比，(5)部分取代烷氧基羰基诱导体容易脱离，其取代化学基具有帮助脱离的作用，例如：例1、例2、5反应条件更温和，有时在室温下即可。 1 )主要与烯丙基化学基、苯偶酰化学基形成三苯基甲基化学基诱导体2 )烯丙基化学基、苯偶酰化学基衍生物对酸、碱、格式试剂、还原剂稳定(特征)3)脱离方法： Pd/C-H2、Na/NH3 (液体)，然后除去苄基例如，由5 -溴尿嘧啶合成的5 -甲氨基尿嘧啶：高温、封闭体系、反应慢；3 )三苯

13、甲基诱导体说明了：1)三苯甲基的空间阻碍作用可以对氨基化学基发挥优异的保护作用。 2 )脱离方式：与a .催化加氢、b .苯偶酰化学基不同的是，三苯基甲基化学基可以在温和的酸性条件下脱离保护化学基(例如HOAc/H2O/30和F3CCOOH/H2O/-5)。 主要用于保护-和-氨基酸的氨基化学基例1 :酪氨酸羟苯乙酰化，3，与金属络离子形成螯合物，例2甘氨酸合成苏氨酸，保护化学基的脱离：在H2S处理下容易破坏复合物。 1 .羧基化学基是由羟基化学基和羰基化学基组成的对共轭类，其保护分为羰基化学基的保护和羟基化学基的保护(羧基化学基的保护有时也有羟基化学基的保护)2.通常以形成酯的形式保护羟基3 .酯化法可分为直接酯化法和间接酯化法羧基化学基的保护是通式：酯类化合物化反应可逆的一般方法是： (1)加入不活性溶剂(苯、CCl4、HCCl3等)使水共沸；(2)加入脱水剂除去水；1 .直接酯类化合物化法；(3)在甲基酯类化合物形成过程中难以用这种方法除去水。 该反应可以在丙酮二甲基聚甲醛树脂中促进，半缩酮的作用：与水反应，邻酰基脲遇到醇、胺就容易反应，生成对应的酯类化合物和酰胺，邻酰基脲，(4)用DCC生成酯类化合物，(5)生成，2 .间接酯类化合物法，