胶囊剂常用辅料与处方优化

1、胶囊常用辅料和处方的优化，硬胶囊填充剂的处方要求，1。流动性好：易于混合均匀，高活性药物尤为重要；2.稳定性：在放置过程中，内容物不应降解或改变物理性质；3、高效：特征部位溶出度或释放度好，溶解度高；4.高安全性：无毒性成分或无毒性成分；5.经济性：价格低廉，硬胶囊的灌装过程，称重和混合：达到足够的体积和流动性；如果流动性不足，可以造粒；灌装：有时需要预载：20N-30N压力，而片剂的压力一般为3104N，因此胶囊内容物的崩解性较好；包装：无特殊要求，胶囊的常用辅料和稀释剂：改善物理性质，增加内容物的体积，内容物往往具有一定的压缩性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米

2、淀粉等。润滑剂：防止粉末和金属材料之间的粘附。常用的有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流剂：改善内容物的流动性。常用的有微粉硅胶和滑石粉。崩解剂：确保内容物的崩解。常见的有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酸钠淀粉和海藻酸。润湿剂：增加药物与溶出介质之间的润湿性，保证制剂的疗效。聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠是常见的；甘露醇，也称为右旋甘露醇，分子量为182.17，是一种常见的六价醇，是山梨醇的异构体。它是一种不易吸潮的结晶粉末，无嗅、白色或无色。甘露醇有令人愉快的甜味，大约是蔗糖的0.4倍。甘露醇具有多元糖醇的共性，具有适度甜味、低热量、无毒副作用的特点。

3、在人体生理代谢中，与其他功能性糖醇一样，甘露醇与胰岛素无关，不会升高血糖水平，也不会引起龋齿。辅料：甘露醇可作为注射用冻干保护剂(需去除热原，如Pearlitol PF)、片剂填充剂(可用于制粒，如Pearlitol C系列，或可直接压片，常采用喷雾干燥或熔融法制备)，也可作为硬胶囊的填充剂(甘露醇一般采用喷雾干燥或熔融法制备)，流动性好，特别适用于易吸潮的物料。甘露醇的性质和物理性质：堆积密度：粉末0.43，颗粒0.7；振实密度：粉末0.73，颗粒0.8；真实密度：1.51。不容易吸收水分。良好的流动性化学性质：稳定，无米勒德反应。微晶纤维素和微晶纤维素是自由流动的结晶粉末(非纤维颗粒)。不

4、溶于水、稀酸和大多数有机溶剂，微溶于20%的碱性溶液。广泛用于药用辅料，可直接用于干粉压片，广泛用作药用辅料、流动性助剂、填充剂、崩解剂、防粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。流动性好，粒径越大，流动性越好，含水量越低，流动性越高。微晶纤维素的性质，物理性质：休止角35-49o，堆积密度0.337；振实密度：0.478；真实密度：1.51。由于规格不同，含水量也会不同；化学性质：稳定，乳糖，通常用作片剂和胶囊的填充剂，也用作冻干保护剂。近年来，它已被用作ODT的主要赋形剂和一些吸入性赋形剂。有三种形式：-无水，-一水合物(也称为乳糖)，-无水(也称为乳糖)。英国石油公司的乳糖是一水化合物，而NF指的是

5、两种形式的脱水物。商业乳糖主要是一水合物。喷雾干燥的乳糖含有一些无定形物质。乳糖比配方奶粉稍甜，更易溶解，而且只是无水的。吸湿性：乳糖一水合物在室温下会受到空气湿度的轻微影响。当相对湿度为70%时，无水乳糖可以转化为一水乳糖。无水乳糖含有约1%的水和0.1%-0.2%的吸附水，而乳糖一水合物含有约5%的结晶水和0.1%的吸附水。80干燥只能去除吸附水。乳糖的物理性质：堆积密度：0.62随着储存时间的延长，乳糖的颜色会变成棕色，湿热加速了这种变化。乳糖和伯胺化合物之间可以发生美拉德缩合反应，形成棕色产物。无定形乳糖比结晶乳糖更容易发生这种反应。喷雾干燥的乳糖含有10种无定形物质，这也容易改变颜色

6、。这种“棕色反应”是由碱催化的，所以配方中的碱性润滑剂可以加速这种反应。在没有胺的情况下，乳糖可能变成黄棕色，喷雾干燥的乳糖是最不稳定的，这可能是由于5羟甲基2糠醛的形成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利不相容。预糊化淀粉1500，其中淀粉颗粒通过化学或机械方法部分或完全破碎，因此淀粉具有流动性和直接压缩性。一般来说，预胶化淀粉含有5个游离直链淀粉，15个游离直链淀粉和80个未改性淀粉。预糊化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉和大米淀粉制成。专门用于胶囊填充。预胶化淀粉1500的性质，物理性质：休止角40o，堆积密度：0.586；振实密度：0.879；真实密度：1.516。化学性质：相对稳定，无

7、不相容性。在速释硬胶囊的处方设计中，胶囊壳会在1-2分钟内软化并溶解在胃液中。处方设计应确保胶囊溶出度的重现性。由于内容物被轻微压缩，只要处方含有崩解剂和润湿剂，水就能迅速渗透到内容物中。通常，胶囊需要在10分钟内完全崩解。内容应该统一并迅速发布。在胶囊内容物的处方设计中，与胶囊壳的相容性是一个重要因素：首先，应该确认药物和胶囊壳之间没有相互作用。由于胶囊壳含有水溶性蛋白质，其中的赖氨酸残基容易与醛类反应并交联，导致胶囊不崩解。水分：通常，胶囊壳含有13-16%的水分。如果内容物是湿的，它会导致胶囊壳脆化；相反，它会导致胶囊壳软化。甘露醇可作为湿药的稀释剂。剂量：低剂量药物(小于25毫克)，应

8、考虑含量均匀度；对于剂量大于100毫克的药物，辅料用量较少，因此应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；一般来说，对于剂量超过600毫克的药物，很难填充胶囊，但如果将胶囊造粒，可以增加密度以满足填充要求。溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤为重要。水溶性药物容易崩解和溶解。然而，水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂以满足溶出度要求。粒度：药物的粒度对流动性和溶出度有影响。如果粒径太低，流动性会降低。通常，胶囊内容物的颗粒尺寸应大于10毫米。如果颗粒尺寸较大，溶解将会减少。因此，理想的粒径一般为10-150毫米。辅料的粒度应与主药的粒度相似。粘附性：如果药物颗粒容易相互粘附，会导致流动性降低，增

9、加载药量的差异。此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，例如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。润湿性是胶囊内容物处方设计中的一个重要因素，对溶出度有重要影响。对于疏水性药物，添加乳糖可以改善其润湿性。崩解剂(如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等)也能满足要求。润滑剂，如硬脂酸镁，会降低内容物的润湿性。在相同的用量下，增加润滑剂和材料的混合时间会导致润湿性下降。对湿度的敏感性：对于容易水解的药物，胶囊壳中的水分会导致药物降解。甘露醇可以作为填充剂加入，以提高制剂的稳定性。药物-佐剂相互作用：应仔细选择乳糖。胶囊壳的选择和胶囊壳的选择主要是指尺寸的选择。胶囊大小填充不同密度的粉末重量mg ml 0.60.8 1

10、.0 1.2 g/ml 000 1，37 8221 096 1 3701 644 000，95 570760 9501 140 00，78 468624 780936 00，68 408544 680816 10，50 300400 500600 20，37 20临床上独一无二的肠溶胶囊处方设计。例如胰蛋白酶、非甾体抗炎药、强心苷、电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁和锰盐制剂、比沙可啶制剂、含有丙戊酸的制剂以及含有植物提取物或萜烯的配方也是常见的。使用肠溶胶囊可以保护药物免受胃酸的损害，如胰蛋白酶和青霉素类药物。减少非甾体抗炎药和强心苷等药物以及钠、钾、镁、钙、铁和锰盐制剂等电解质制剂对胃的危害。

11、奥美拉唑。小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿瘤。如双沙可啶，磺酰胺，包衣处方，成膜材料：具有肠溶特性的聚合物增塑剂，常羧基：液体或固体具有高沸点，易分散的抗粘剂，着色剂，增溶剂或分散剂等添加剂，成膜材料分类，聚(甲基)丙烯酸树脂：中国的肠溶树脂和乌泰克系列辅料纤维素衍生物：醋酸纤维素CAP羟丙基甲基纤维素醋酸酯HPMCP羟丙基甲基纤维素醋酸酯HPMCAS聚乙烯衍生物3360聚醋酸乙烯酯PVAP，增塑剂，柠檬酸，酒石酸和棕榈酸烷基酯：如；邻苯二甲酸酯：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等。脂肪酸甘油酯：二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯等。多元醇：如甘油、1，2丙二醇等。聚醚：如聚

12、乙二醇、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等。表面活性剂：如聚乙二醇400硬脂酸酯、聚山梨醇酯80等。防粘剂、滑石粉、硬脂酸镁微粉、硅胶等。第三，软胶囊，软胶囊具有更安全和更快的效果的特点。辅料不仅包括橡胶，还包括内含物。软胶囊中的辅料通常包括明胶、水和增塑剂，其中水作为溶剂，通常为4-10%，可在60-70下倒出。增塑剂主要是甘油，还可以加入适量的丙二醇和聚乙二醇200。甘露醇或山梨醇可以代替甘油作为橡胶的增塑剂，其问题是防止软胶囊在湿热条件下变形和泄漏。通常，软胶囊内容物可分为两类：油性分散体和聚乙二醇分散体。内容物可以是溶液、悬浮液、乳液、半固体等。发展趋势是从亲脂性基质向亲水性溶液或悬浮液转变，

13、近年来已发展成为自乳化体系。含量要求，软胶囊囊化的关键是内容物的温度、粘度和表面活性。对于悬浮含量，还应考虑颗粒尺寸含量的粘度，以确保在35C或更低温度下封装时其不是线性的，从而确保准确装载。温度通常为37-40。悬浮类型的颗粒尺寸小于200米。表面活性不应影响密封。亲脂性基质含量辅料、油性载体：用于调节粘度的半固体，如大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等。包括氢化蓖麻油、蜂蜡和其他表面活性剂，如磷脂，它们可以提高悬浮液的悬浮稳定性。也可以加入其它稳定剂，如抗氧化剂，如BHT等。亲水性基质含量辅助材料，基质通常是聚乙二醇400和600，如果要调整半固体，聚乙二醇200和300用低分子量，聚乙二醇400

14、0-10000用高分子量自乳化基质成分及辅料、溶剂、表面活性剂、助溶剂和助表面活性剂。第四，处方优化技术应采用实验设计方法：避免错误和失误，找出规律，确定处方依据，一般是序贯设计：因子分析、响应面设计和优化。建立药物吸收特性的基本生物制药基础，建立药物的理化特性，研究药物治疗特性的溶出方法。(2)影响因素分析，有很多因素：析因设计(如24)和分数析因设计(如24-1)可以用来设计中国特有的正交设计(如L934)和均匀设计。门襟式设计在国外很受欢迎，例如，颗粒制备。筛选出轧制速度、喷淋水量和喷淋压力对球团粒度和分布的影响，采用非重复23因素设计方法。微丸的制备过程如下：取等量的微晶纤维素和乳糖，

15、混合均匀，放入流化床中，启动流化床(进气口27 1C，气压0.3-0.5巴)。喷洒适量水，喷洒后继续在40干燥15分钟。1946年提出的Plackett-Burman设计适用于N个实验，研究K=N-1个变量的两级分数阶乘设计，其中N是4的倍数。如果n是2的幂，这些设计就是以前的设计。普通型Plackett-Burman设计，N=4、8、12、16、20、24、28、36。1，N=4，8，12，16，20，24可以将下表中的行作为第一行或第一列，而第二行或第二列是在前一行或前一列的第一个元素之后生成的。在12个实验中可以考察11个因素，即数学模型的设计：2，N=28，它由三个小表(A，B，C)组

16、成。在统计分析中，应适当保留空白列，否则，应把被认为无效的因素作为误差列，求出平方和和和自由度的均方，从而求出F值。统计显著性可信度降低了，但仍然有意义。产品应为1毫米数量级的圆形或椭圆形光滑颗粒。处方通常包含稀释剂、粘合剂、水等。(有时可以添加其他材料)。制备过程是先制备一个湿塑料块，然后从许多小孔中挤出，得到长度不超过3毫米的条，最后在一个盘子里快速地将它们圆化。因此，筛选的因素不仅包括处方因素(粘合剂、稀释剂、水量)，还包括工艺因素(制粒时间、挤出速度、滚圆剂量、滚圆时间、滚圆速度等)。)、挤出滚圆法因素水平表、Plackett-Burman设计：替代设计、结果处理，通过相应的控制可以得到各种系数/8。处理结果，b0=62B1=5；b2=3.3b3=0.8b4=1.3b5=-4.1；B6=-0.2；B7=-6方差分析显示B1和B7有统计学意义，而其他无统计学意义。它可以通过中央控制方法进行测试。如果实验在中心点重复四次，则Y分别被确定为64.3%、67.9%、66%和63.8%。计算平均值为65.5，标准偏差为1.86%，各系数的标准偏差估计为1.86/80.5=0.66%。根据中心控制点的自由度为3，根据t检验临界值表，