血管重塑研究生.ppt

1、,高血压与动脉血管重塑 Vascular Remodeling and Hypertension,Sympathetic nervous system,Vascular remodeling (arteriosclerosis),Heart remodeling (heart failure),Main Causes to Target Organs demage,Hypertension,Biomechanical stresses,Renin-angiotensin system,HYPOTHESIS in remodeling WORKING MODEL,血管重塑的概念是由Baumbac

2、h和Heistad于1989年提出来的，当时主要描述SHR小动脉的形态学变化，（100m的小动脉血管形态改变）后来这个概念被引申到心肌梗塞后心脏结构变化，冠状动脉成型术后的变化及高血压后动脉的变化。高血压血管重塑是指在长期高血压环境下动脉血管结构和功能的适应性改变。 Vascular remodeling in hypertension is high blood pressure environment in the long-term arterial structure and function of adaptive change.,一血管重塑的概念 The concept of va

3、scular remodeling,高血压引起血管重塑是一个十分复杂的病理过程，这一过程伴随高血压发生发展的始终。高血压时血管壁细胞增生、凋亡、炎症和纤维化等复合作用使血管结构发生改变，血管重塑导致动脉硬化和血管病变形成靶器官损害的病理基础，同时血管重塑和血压升高之间相互作用和互为因果，构成血压与血管病变之间的恶性循环机制。 Hypertension-induced vascular remodeling is a complex pathological process that has accompanied the development of hypertension. Hyperte

4、nsion vessel wall cell proliferation, apoptosis, inflammation and fibrosis combined effects of such changes in the blood vessel structure ,and vascular remodeling leading to the formation of atherosclerosis and vascular pathological basis of target organ damage, while vascular remodeling and blood p

5、ressure rising interaction and reciprocal causation, blood pressure and vascular lesions constitute a vicious circle between the mechanisms.,但在某些病理情况下，如心血管系统疾病如高血压、冠心病，心衰等也要发生血管及心脏重塑。However, in some pathological cases, such as cardiovascular diseases such as hypertension, coronary heart disease, he

6、art failure , vascular and cardiac remodeling may occurred,血管重塑,肥厚性重塑：特点：平滑肌细胞肥大增生，血管中膜增厚，血管外径变化不明显，内径狭窄。Hypertrophic remodeling: Features: smooth muscle cell hypertrophy and hyperplasia, vascular media thickness increase and arteries outer diameter did not change significantly, but inner diameter s

7、tenosis. 非肥厚性重塑：特点：原有平滑肌细胞的重新紧密排列，血管内、外径均缩小Non-hypertrophic remodeling: Features: The original smooth muscle cells re-close arrangement and the the diameter of blood vessels were reduced .,两种重塑没有截然的界限，即非肥厚性重塑也存在平滑肌细胞的肥大和增殖，肥厚性重塑也存在细胞的重新排列。其实决定血管壁重塑的因素十分复杂，例如同一动物模型的不同器官的动脉血管，甚至同一血管的不同部位，两种重塑效应可以并存，重塑

8、与遗传密码(genetic code) 、血管周围的组织结构等有关。,高血压在不同时期发生血管重塑的部位不同，高血压早期由于体内交感神经末梢合成、释放去甲肾上腺素增多，小动脉平滑肌细胞内Na+-K+-ATP酶活性降低，胞内游离Ca2+水平升高，表现为小动脉平滑肌对各种刺激反应性增强，引起小动脉重塑，由于长期的高阻力循环导致动脉硬化的出现，使较大的动脉顺应性减小，动脉血管壁承受的侧压力增大，导致血管弹性纤维变性和减少，胶原纤维合成增多而管壁增厚、动脉硬度进一步增大，此时大动脉表现为被动扩张呈现外向型肥厚性重塑。,血管重塑的本质是平滑肌细胞增生 ，肥大；细胞间粘连分子，纤维性，非纤维性基质的表达增

9、加，炎性反应的综合过程,无论哪一种重塑都有以上变化发生. The essence of vascular remodeling is smooth muscle cell proliferation, Hypertrophy; cell adhesion molecules, fibers, non-fibrous matrix expression, a comprehensive process of inflammatory response,no matter what kind of remodeling changes have occurred over.,二、高血压血管重朔对平

10、滑肌收缩的影响 Vascular remodeling of hypertension on smooth muscle contraction 研究证明高血压时血管对刺激的反应与正常血压的不同，主要表现在对缩血管物质的反应性增高及对舒血管物质的反应性减弱，因此这种血管舒缩活动异导致持续外周血管阻力增高。从调节血管收缩的生理机制分析，血管对缩血管物质反应性增高与平滑肌细胞浆游离Ca2+浓度增高或平滑肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性增高有关。,血管平滑肌离子通道活动异常 Abnormal vascular smooth muscle ion channel activity 电压依赖性钙通道活动异常

11、使钙通道开放时间延长，钙内流增多，细胞内游离钙浓度升高，平滑肌收缩增强。同时高血压时血管平滑肌收缩的细胞内第二信息传导系统的G蛋白活性增强，磷酸化作用增强，加速钙离子内流，此外高血压时细胞膜钙激活钾通道（Kca）功能减弱，钾通道开放受阻，钙通道关闭延迟，膜电位部分去极化，导致平滑肌细胞兴奋性升高。,三、血管重塑的发生机制 the mechanism of vascular remodeling,高血压血管结构重塑最初被认为是高血压后的结果或继发改变，也就是说，血管重塑可能是机体血管对血压升高的一个适应性反应。据此观点，推测通过控制血压可以使血管重塑得到改善甚至逆转，然而近年来大量的基础和临床研

12、究表明；有些特定的遗传学因素可能影响血管的结构，同时某些生长因子可以促进或抑制血管平滑肌的生长及相关蛋白的表达。Hypertensive vascular remodeling was initially considered to be the result of hypertension or secondary changes, ie, vascular remodeling may be the bodys blood vessels on the blood pressure of an adaptive response. According to this view, sugge

13、sting that blood pressure by controlling vascular remodeling can be improved or even reversed, but in recent years a large number of basic and clinical research show; some specific genetic factors may affect the vascular structure, while some of the growth factors can promote or inhibit vascular smo

14、oth muscle growth and protein expression.,多年来,血管重塑的研究大多集中在神经内分泌对血管平滑肌细胞的影响方面,而对血管本身的生物力学因素研究较少。 Over the years, vascular remodeling studies are focused on the neuroendocrine effects of vascular smooth muscle cells, while less studies about biomechanical factors of blood vessel itself.,（一）生物物理学因素：Bio

15、physical factors Laplace定律和Poiseulle定律 Laplace定律：T=Pr/w T: 管壁张力Wall tension P：跨壁压力Transmural pressure R：血管半径Vessel radius W：管壁厚度Wall thickness 压力增加，血管张力不变，r/w 比值必须缩小,Poiseulle 定律：,：,Q ：为血管流量,R ：为血管半径,L ：为血管长度,：压力差,：为血管液粘滞数 压力差增加，维持血流量的恒定，唯一的选择是r缩小,这两个定律的意义是： The significance of these two laws are: A

16、、如果P增加，T要保持恒定，则W/R的比值必须增加，W增大或R缩小， B、如果血管内压力增加，要维持管腔内血流量的恒定，唯一的选择就是R缩小。,研究表明：机械牵张刺激可以诱发某些细胞蛋白质的合成增强，如体外给予一定的牵张刺激，培养的血管平滑肌细胞呈明显肥大， DNA和蛋白质的合成均增强； The results show that: mechanical stretch can induce increased protein synthesis in some cells, such as to give some stretch in vitro, cultured vascular sm

17、ooth muscle cells showed hypertrophy; DNA and protein synthesis were enhanced . 提示整体条件下血压的升高导致血管壁张力的升高可能是诱导血管平滑肌细胞增殖的原因之一，其机理可能与生长和增殖有关的基因表达增强有关。 Overall conditions prompted the rise of blood pressure led to increased vessel wall tension may be induced proliferation of vascular smooth muscle cells o

18、ne of the reasons, the mechanism may be related with the growth and proliferation related gene expression.,Vessels,in vitro: Signaling in VSMCS,MECHANICAL STRESS MODELS,in vivo: Mouse venous bypass graft arteriosclerosis,MECHANICAL STRESS MODELS,0w 8w,Mechanical stress induced venous bypass graft at

19、heroma in vivo,8w,1992年，Piedrahita和zhang等人应用基因工程技术，在小鼠胚胎细胞中通过基因重组的方法，把Apo E基因从小鼠胚胎细胞的基因组中剔除掉。这样，发育的小鼠中就不表达Apo E蛋白。他们把这种小鼠称为ApoE基因敲除小鼠(ApoEKO mice，或ApoE-/- mice)。研究发现，当用高脂饲料喂养Apo E基因敲除小鼠时，小鼠老化进程很快，皮肤上出现肥胖条纹，皮下出现纤维瘤，血中胆固醇含量增高而且动脉出现粥样硬化等。,Apo E基因位于人类第19号染色体长臂l3区2带(19q132)上，长3.7 kb，包含4个外显子，3个内含子。其cDNA长为

20、1.163 kb，基因的最初产物为含317个氨基酸的蛋白质，被一个含18个氨基酸的信号肽裂解后，变成由299个氨基酸组成的成熟蛋白。ApoE蛋白主要由肝脏合成，在人体各组织细胞中都有表达，但在脑、肾、脾组织和巨嗜细胞中都有高表达。Apo E基因有三种等位基因型：2，3和4，构成6种不同的基因型,各基因型频率因不同的种族和地区存在差异。,AopE是一种胆固醇转运蛋白，其对乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的形成和维持它们的稳定极为重要。,ApoE-/- accelerated venous bypass graft atheroma induced by SS

21、in vivo,ApoE+/+ 0w 8w,ApoE-/-, 8w,Protein kinase C mediates mechanical stress-induced vascular remodeling PKC is am important mediator of cell proliferation, apoptosis and cell differentiation in response to many factors and downstream molecules of G protein signal pathways.,蛋白激酶 C （ PKC ）家族成员对蛋白质中丝

22、氨酸和苏氨酸残基的磷酸化过程对于正常调节许多生物学机制来说是非常重要的，这些过程包括膜结构的改变、受体脱敏、转录调节、细胞生长和分化以及免疫应答的调节。 研究表明 PKC 活性的异常多病理学过程中也扮演着重要角色。可以导致癌症、细胞炎症、病毒感染、免疫和 CNS 紊乱、心血管疾病及糖尿病有关。,PKC -/- blocked phosphorylation of migration-related proteins in VSMCs induced by SS,FAK:局部黏附激酶 Paxillin桩蛋白 Vinculin粘着斑蛋白,（二）某些细胞因子与血管活性物质对血管重塑的影响Some g

23、rowth-related cytokines on vascular remodeling,1.某些促进血管增殖的细胞因子及多肽类物质 如：PDGF（血小板生长因子）,PKC, EGF（上皮生长因子）、 a-FGF（碱性成纤维细胞生长因子） TGF（转移生长因子）、 IGF-1（胰岛素样生长因子-1）、IL-1（白介素1）。,2、肾素-血管紧张素系统renin-angiotensin system （RAS） RAS是对血压进行调节的最重要内分泌因素之一， RAS is one of the most important endocrine factors which regulate bl

24、ood pressure,血管重塑现象的发生机理尚未得到精确的阐明，The mechanism of the phenomenon of vascular remodeling has not yet been precisely clarified,除了体循环血压和(或)脉压差改变、血管内血流变化、肾功能损害、交感神经系统和苯肾上腺素等神经体液因素、基因改变和各种生长因子之外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着十分重要的作用。,Ang,AngII对血管重塑、增殖与纤维化血管炎症等起关键的调节作用,AngII on vascular remodeling, fibrosis and prolif

25、eration of vascular inflammation plays a key role in the regulation of, Ang也是目前高血压研究的热点. Ang is currently the focus of hypertension research. Ang除了参与血管紧张性和醛固酮分泌调节外，还有促进核酸合成，调控某些基因表达，刺激血管增生肥厚等重要生物学功能，有研究表明Ang可能通过其促增殖作用直接参与子血管的重塑过程。Ang本身就是血管平滑肌细胞的生长、增殖因子之一。Angiotensin in itself is one factor of growth

26、 and proliferation of the vascular smooth muscle cells.,血管平滑肌细胞对血管紧张素导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因子、细胞外基质、神经因素、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF），一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、环磷腺甙(cAMP)等其他血管平滑肌衍生因子等的共同作用下，导致血管平滑肌细胞的“增生性生长”(hyperplastic growth)，另一方面通过选择性的蛋白合成增加而导致血管平滑肌细胞的“肥厚性生长”(hypertrophic growth )。,有研究表明：血管紧张素可刺

27、激血管外膜成纤维细胞型胶原蛋白合成及型胶原mRNA的表达，提示血管紧张素是调节血管外膜成纤维细胞胶原代谢的重要因子，血管外膜成纤维细胞可能参与高血压血管重塑过程。,AngII在胞外基质（ECM）形成中的作用 细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是一种不可溶性的蛋白质, 它组成了间质、上皮与血管的基底膜部分，不仅为组织和机体提供力学支持，而且是供给营养和免疫应答的场所，参与调节胚胎发育进程，决定细胞的粘附、扩散与迁移，在创伤修复和纤维化、细胞的生长、分化、代谢和肿瘤发生及转移中起重要作用。ECM主要成分包括胶原、非胶原糖蛋白、弹力纤维、糖胺多糖、蛋白聚糖、与基质代谢相

28、关的酶及细胞因子。,ECM降解蛋白酶可分为三个主要类别：丝氨酸蛋白酶 (纤溶酶原激活物/纤溶酶系统)、基质金属蛋白酶类(MMP)和半胱氨酸蛋白酶类。其中以MMPs最为重要, 对ECM有广泛的降解作用, MMPs的活化被认为是ECM降解的限速环节。MMPs几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，并能使别的MMPs激活，形成瀑布效应，对胚胎发育、组织重建至关重要。景涛等人通过大鼠实验研究发现，AngII通过AT1R途径调节血管平滑肌细胞中MMP-2的表达升高，说明在血管重塑中AngII与MMP-2有着密切的关系。MMP与血管重塑的关系的研究倍受关注的研究领域。,国内近期文献报道了大鼠动脉内膜受损后，

29、MMP活性表达增强，引起血管平滑肌细胞增殖和迁移，这一结论也与国外学者Florian所做的动物模型实验结果相一致，证实了血管重塑所引起的细胞增殖、凋亡、迁移以及ECM(细胞外基质）合成和降解所致血管壁结构的变化部分是由MMP所介导。Ang 在促进血管肥厚发生的同时，也不断将血压信号放大，使外周血管的阻力进一步增加，形成恶性循环。我们研究所通过双肾一夹大鼠高血压模型研究也证实了血管重塑过程中MMP-2，VSMC中表达增加。,颈总对照MMP-9,颈总模型MMP-9,研究血管紧张素受体-1阻断剂氯沙坦对肾性高血压大鼠血管重塑及其丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)表达的影响.方法两肾一夹法复制肾血管

30、性高血压大鼠(2K1C-RHR)模型;采用尾动脉套管法和颈动脉插管法测量大鼠血压,大血管(胸主动脉)苏木素-伊红(HE)染色进行形态学观察;治疗组采用氯沙坦灌胃治疗;反转录-聚合酶链反应和免疫印迹方法检测主动脉血管p38MAPK的表达.结果实验组大鼠和对照组(假手术组)普通饲料饲养6周,模型组血压为(1587)mm Hg,对照组血压为,实验研究,对照组血压为(104+11)mm Hg;两组间差异有显著性(P0.05);模型组大鼠胸主动脉内径增大,中层厚度增大,细胞层数略微增加.经氯沙坦治疗后,血压降为(1329)mm Hg,血管重塑现象氯沙坦治疗组较实验组明显改善;免疫印迹方法检测,重塑血管主

31、动脉血管p38MAPK的表达增高,氯沙坦干预可以抑制其表达.结论氯沙坦可明显改善肾血管性高血压大鼠血管重塑,这种调节可能是通过阻断血管紧张素受体信号途径或调节p38MAPK表达而发挥作用.,3、ET：,ET是极强的缩血管物质之一，研究表明它也有促进血管平滑肌细胞增生肥厚的作用，因此它可能涉及到了某些高血压动物模型血压的升高和血管的重塑，与Ang互相作用，共同促进血管重塑，但这一说法尚需临床实验证实。,TGF-是血管重塑的另一类重要的活性因子，它对血管细胞的各种功能是强效的调节活性素。近年来 ,随着对 TGF-的深入研究 ,发现其基因家族编码产物对血管平滑肌增殖、成纤维细胞增生、ECM沉积以及介导心血管疾病的发生起着重要作用，使成纤维细胞向肌成纤维细胞表型发生转化 ,在血管损伤部位促使血管重塑、管腔狭窄,因而导致高血压等病变。在人类动脉的平滑肌细胞上,Ang 能促进TGF-的分泌、刺激胶原的合成 。,TGF-,过氧化物酶体增殖物激活型受体r（PPAR-r）是一种核转录因子，在内皮和血管平滑肌上表达, Beyer通过观察大鼠脑动脉PPAR-r突变基因表达时发现，干扰了PPAR-r信号通路使内皮功能发生紊乱，血管壁的结构发生改变，引起血管平滑肌细胞的增殖、迁移，从而证实了PPAR-r在炎症前期发挥抗氧化剂、降低血压、抑制平滑肌细胞、 改善内皮细胞功能等作用, 从而保