肝癌靶向药物治疗进展

1、肝癌靶向药物治疗进展,肝癌分子靶向治疗研究现状,索拉非尼治疗HCC临床研究,索拉非尼单药治疗,SHARP和ORIENTAL： 索拉非尼治疗晚期HCC III期临床研究,SHARP研究1,Oriental研究2,索拉非尼治疗晚期肝癌的亚太地区(中国大陆占2/3的病例) III期、随机、安慰剂对照临床试验,索拉非尼治疗晚期肝癌的全球III期、随机、安慰剂对照临床试验,SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性,1 Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;3

2、59(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,SHARP和ORIENTAL研究： 索拉非尼显著改善患者OS,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,时间(天),0,100,200,300,400,500,600,索拉非尼 中位OS: 6.5月,安慰剂 中位OS: 4.2月,HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014,索拉非尼中位OS: 10.7月,安慰剂中位OS: 7.9月,时间(周),0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,HR: 0.

3、69 95% CI: 0.55, 0.87 P=0.00058,生存率,1 Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,SHARP研究1： 相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达2.8个月,Oriental研究2： 相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达 2.3个月,生存率,GIDEON研究,GIDEON研究共纳入3371例HCC患者（均无法手术切除）,来自39个国家，预期寿命8周，通过评估身体条件，进行索拉非尼治疗

4、，主要终点事件为索拉非尼用于临床的安全性评估,J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126),欧洲 22 个国家 1143 例患者,美国 645 例患者,亚洲太平洋地区 11 个国家 974 例患者,日本 517 例患者,拉丁美洲 4 个国家 92 例患者,GIDEON研究: 索拉非尼改善无法手术HCC患者的OS和TTP,收集全球3,213位索拉非尼治疗患者数据，统计结果表明，ChildA级、B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为13.6个月、5.2个月和2.6个月，OS显著延长；中位疾病进展时间分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月。提示越早

5、治疗，获益越多,J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126),OS,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,从治疗开始的时间(days),生存分布函数,疾病进展分布函数,索拉非尼联合TACE治疗,TACE治疗后VEGF水平升高，肿瘤血管迅速增长,TACE治疗,肿瘤缺氧,释放HIF-1因子,引起VEGF升高,残余肿瘤血管迅速增长,介入治疗存在不足 治疗后VEGF水平升高,Carmeliet P, et al.Nature.2000;407:249-257.

6、,TACE和抗血管生成药物: 协同作用,TACE后 抑制TACE诱导的，与肿瘤增殖密切相关的血管生成和肿瘤“喂养”血管的形成 靶向远离TACE部位的肝癌 对新出现的肝癌提供治疗,抗血管生成药物可能是TACE的补充治疗,TACE前 降低肿瘤间隙压力，改善TACE的药物渗透性 减少（新）-血管生成，并可能降低经动脉递送药物的冲失,START研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究,HCC 患者： BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大肿瘤10cm 既往未接受过TACE治疗,首要终点: 安全性 May 15;132(10):2448-58.,发生率%,TACE 联合

7、索拉非尼治疗有效： 联合治疗中位TTP 达 13.8 个月，中位PFS达12.8个月 TACE联合索拉非尼延长TACE治疗间隔，避免肝功能受损 无非预期不良事件，研究期间发生的不良事件可通过相应治疗得到控制,START 研究结论,Available from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,SPACE研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准 不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病 ECOG PS = 0 排

8、除标准 血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗,随 机,主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数 (=4周),n=307,n=154,n=153,全球多中心、前瞻性、双盲、 期随机对照试验,根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为 0.15（85%的把握度） 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的

9、第1天（4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗,Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,SPACE研究： 整体人群疾病进展风险*降低20.3%,疾病进展风险=（1-HR）100%,TTP达到主要终点（单侧=0.15）,Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,天,SPACE研究： 索拉非尼联合TACE，亚洲人群获益显著,疾病

10、进展风险=（1-HR） 100% 死亡风险= （1-HR） 100%,Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,无疾病进展率,生存率,天,天,JOHNS HOPKINS 研究： 索拉非尼联合TACE的临床研究,首次TACE前1周开始,索拉非尼400 mg BID,DEB-TACE 100mg阿霉素,索拉非尼连续给药*,DEB-TACE 100mg阿霉素,终点指标： 安全性（主要） 客观缓解率 疾病控制率,1周期：6周 每6个月内最多4次治疗,N = 35,# BCLC C期患者高：64%, ChildPugh为A级者占89%;

11、 *白细胞计数 3,000/L; 绝对中性粒细胞数 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分数45%； AST 和ALT 8倍正常上限值;总胆红素3mg/dL; 白蛋白2.0 mg /dL*最初11例患者有索拉非尼剂量中断 (DEB-TACE治疗前后3天),入组标准# 无法切除的 HCC（超过米 兰标准） 18岁 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7 足够的终末器官 功能,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.,试验设计,3天,3天,TACE,TACE,TACE,索

12、拉非尼,索拉非尼,索拉非尼,索拉非尼,JOHNS HOPKINS 研究： 索拉非尼联合TACE，疗效好,1和6个月疾病控制率分别高达98%和100%,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,JOHNS HOPKINS 研究：TACE联合索拉非尼越早，中位TTUP延长越显著,中位TTUP 达15.4个月 （95% CI, 6.4-22.4）,BCLC A/B期：29.1个月（95% CI, 17.9-41.7） BCLC C期：6.2个月（95%CI, 2.8-12.8）,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至无

13、法治疗进展时间,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,时间（月）,时间（月）,生存函数,生存函数,JOHNS HOPKINS 研究：TACE联合索拉非尼越早，中位OS延长越显著,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,JOHNS HOPKINS 研究：使用索拉非尼时间越长，中位OS延长越显著,晚期患者使用索拉非尼6个月者：中位OS 达21.0个月（95% CI）,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,生存函数,JOHNS HOPKINS 研究：索拉非尼联合TACE，

14、患者耐受性和安全性良好,第1周期 (索拉非尼联合DEB-TACE;发生率25%的不良反应),累积不良反应 (与2-6周期相关的、发生率25%的不良反应),同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应 最常见为1/2级不良反应(83 %) vs 3/4级 (17%) 2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16% vs 17%) 通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.,CUTSUN 研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究,入组标准： Child-PughA/B ECOG PS 0/1 B

15、CLC B/C 无门静脉或下腔静脉侵犯 无肝外转移 肿瘤直径15cm,主要终点： 安全性 TTP 次要终点： 总体肿瘤缓解率 PFS,N=50,治疗持续24周,cTACE按需给予,索拉非尼400 mg BID,每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准 PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间,Park JW,et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.,试验设计,2009年7月至2011年5月纳入50例患者（BCLC B:82%、C:18%),TACE治疗3天后进行索拉非尼治疗，中位随访时间14.9个月,索拉非尼,索拉非尼,间断治疗,CUTSUN 研究：

16、 TACE联合索拉非尼越早，中位TTP延长越显著,中位TTP 达7.1个月 （95% CI, 4.8-7.5）,BCLC B期：7.3个月（95% CI, 4.8-7.7） BCLC C期：5.0个月（95%CI, 1.1-未评估）,BCLC B期,BCLC C期,率,TTP（月）,Park JW,et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.,第四军医大学西京医院研究,纳入标准 BCLC B或C期HCC（Child-pugh评分8） ECOG 2,试验设计,TACE+索拉非尼(400mg/bid),主要指标 OS TTP 治疗疗效 （CR、PR、SD、PD）,N=

17、222,Zhao Y, et al. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1786-92.,2008年6月-2011年7月，一项大型多中心，回顾性研究，主要评价索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC的安全性和有效性，以及确定影响生存预后的影响因素，并进一步探索BCLC C期的亚分期模式,基于统计模型，采取11.5作为分界(敏感性 = 83%, 特异性 = 49%)将C期患者分为： C1 11.5：索拉非尼，中位OS 7个月,第四军医大学西京医院研究：索拉非尼联合TACE，C1期患者OS获益更明显,Zhao Y, et al. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):17

18、86-92.,R=5（存在血管侵润则为1，没有则为0）+6（Child-PughA=0，B=1）+7（1-2个癌灶=0，3个=1）+8（ECOG 0=0，1则为1） 为取得平衡的灵敏度和特异性，将11.5定为临界值（灵敏度为83%，特异度为49%）,生存率,月,患者风险,中山医院研究,纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B,试验设计,TACE+ 索拉非尼400mg/bid (N=45),TACE (N=45),终点指标 OS,N=90,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh

19、评估和腹部CT/MRI扫描,TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗,Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.,索拉非尼,间断治疗,索拉非尼,中山医院研究： 索拉非尼联合TACE，显著延长中位OS,联合组中位OS 27个月, 单用组中位OS 17个月,Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.,总生存时间（月）,生存率,TACE TACE+索拉非尼 TACE-截尾 索拉非尼-截尾,广西医科大学附属肿瘤医院研究,纳入标准 EASL HCC BCLC B-C ECOG PS 0-2

20、Child-Pugh A-B,第一次TACE后第4天开始口服索拉非尼400 mg bid,根据mRECIST标准进行疗效评价，根据ECOG评分标准进行生活质量评价 纳入标准还包括： 根据改良的实体瘤疗效评估（mRECIST）标准，至少有一个可测量病灶，肝内病灶15cm； ALT70g/L、AST100g/L，肾功能正常；预计生存时间3个月；无TACE及服用索拉非尼禁忌症,N=180,TACE+索拉非尼 (N=90),TACE (N=90),化疗药物为表阿霉素类3060mg和 奥沙利铂100150mg，栓塞剂为碘化油525ml,再次行TACE治疗时， TACE前后3天中断索拉非尼治疗,TACE每

21、68周1次,终点指标 TTP OS 生活质量,马亦龙等，待发表,试验设计,广西医科大学附属肿瘤医院研究： 索拉非尼联合TACE，延长TTP、OS,中位TTP：治疗组6.6个月 对照组4.6个月（P=0.000）,中位OS：治疗组13.2个月 对照组9.6个月（P=0.001）,马亦龙等，待发表,疾病进展时间（天）,疾病进展人数,总生存时间（月）,生存率,ECOG 1208研究： 索拉非尼联合TACE的III期临床研究,入组标准 无法手术切除 HCC 18岁 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血小板50,000/L AST 和ALT 5倍 ULN,随机1：1 N=400,索拉非尼

22、 400mg bid + TACE,安慰剂 +TACE,主要终点： PFS 次要终点： OS 不良反应,Available from,ECOG 1208研究是由东部肿瘤协作组 (ECOG)发起，并与美国国家癌症研究所 (NCI)合作的研究项目，主要用于TACE联合索拉非尼治疗不可手术HCC,试验设计,预计2018年完成主要终点评估,TACE-2 研究： TACE联合索拉非尼III期临床研究,研究发起者： University College, London 主要研究者： Tim Meyer, MD, BSc, MRCP, PhD Royal Free Hospital,Available fr

23、om NCT01324076,试验设计,预计2014年完成主要终点评估,索拉非尼,(连续治疗),索拉非尼,索拉非尼,索拉非尼,已发表的索拉非尼联合TACE的研究,Park JW et al. Liver Int. 2013: 33: 327337,目前正在进行的索拉非尼联合TACE治疗中期HCC患者的研究,Park JW, et al. Liver Int. 2013; 33: 327337,索拉非尼联合化疗治疗,索拉非尼联合阿霉素： 显著改善HCC患者OS和TTP,中位OS： 阿霉素 + 索拉非尼：13.7个月 阿霉素 + 安慰剂：6.5个月,中位TTP： 阿霉素 + 索拉非尼：6.4个月

24、阿霉素 + 安慰剂：2.8个月,一项多中心、双盲的II期临床研究，纳入96例晚期HCC患者，平均年龄65岁，ECOG PS 0-2，Child-plughA，随机分为阿霉素60mg/m2+索拉非尼(400mg bid ) /阿霉素60mg/m2+安慰剂组(400mg bid)，随访近2年,Abou-Alfa GK, et al. JAMA.2010;304(19):2154-60.,进展率,进展率,一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究,索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期HCC II期临床研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,中位

25、PFS：3.7 个月（95%CI:1.95.5）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,中位OS：7.4 个月（95%CI:3.211.6）,中位无疾病进展生存率(%),中位生存率率(%),索拉非尼联合小剂量5-FU： 有效延长HCC患者中位PFS和中位OS,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131.,SECOX方案： 显著延长肝癌患者中位PFS和中位OS,Yau T, et al. Joint ECCO 15-34 th ESMO Multidisciplinary Cogress, S

26、eptmber 19-23,2009.,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,中位PFS:7.1 个月（95%CI: 1.619.9）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,中位OS:10.2 个月（95%CI: 2.120.5）,15,18,一项单臂、多中心的II期研究，纳入51例晚期HCC、无既往全身治疗史的亚洲患者，均接受SECOX方案，即每周使用索拉非尼400mg ，每天2次（第1-14天），奥沙利铂85mg/m2（第 1天），卡培他滨1700mg/m2 （第1-7天）。其中84为慢性HBV感染者，98为Child Pugh 级，主要评价索拉非尼联合

27、奥沙利铂和卡培他滨，治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性,中位无疾病进展生存率(%),中位生存率率(%),索拉非尼与靶向药物间的联合治疗,索拉非尼联合替西罗莫司的I期临床研究,入组人群 不可手术HCC 既往未接受系统治疗 ECOG 2 ChildPugh 7 胆红素2 mg/dL,Available from 2010 ASCO Annual Meeting,给药方案 28天为一个周期 初始剂量为TEM15mg静脉注射，索拉非尼200mg口服，bid; 按照3+3的比例剂量递增直至最大耐受量 6例接受最大耐受量,主要终点 安全性 最大耐受量 次要终点 增强CT 生物标记 循环肿瘤细胞,试验设计,Available from 2010 ASCO Annual M