第二十三章抗高血脂症药

1、第二十三章 抗高血脂症药,重难点：他汀类药物的药理作用、临床应用、不良反应。,一.概念 1.血脂：血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇（CH)、三酰甘油（TG）、磷脂（PL）和游离脂肪酸(FFA）等。 2.调血脂药：通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。,3.动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)：是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样

2、硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。,二、常用调血脂药（根据结构分类） 1.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等； 2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特 2.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。,三、调血脂药物的分类（根据用途分类）,调血脂药 抗氧化剂 多烯脂肪酸类 血管内皮保护药,主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（ LDL）的药； 主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药； 其他调血脂药,降脂作用强，毒性较低。,他汀类 :

3、洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 美伐他汀（Mevastatin ）,第一节 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药,一、HMG-CoA还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）,目前治疗高胆固醇症的主要药物,【体内过程】 口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药 物首关消除作用明显。 洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后 才有活性。 洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。 本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从 粪便排泄，少

4、量经肾脏排泄。,【药理作用】 1.调节血脂作用 机制： （1）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻； （2）使细胞内胆固醇库耗竭； （3）肝脏低密度脂蛋白 (LDL)受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白 (IDL)被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白 (IDL)水平； （4）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极低密度脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL） 的升高。,洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。 本类药降三酰甘油作用较弱。,2.非调节血脂作用 （1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性

5、； （2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性； （3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡； （4）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应； （5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。,【临床应用】 用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。 对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。 也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。,2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药,【不良反应与注意事项】 副作用很少而轻。

6、大剂量可出现胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。 偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶 （CPK）增高, 停药 23个月可恢复。 4.偶有横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,CPK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。 注意 定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 ； 肌痛应查CPK； 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，

7、RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,对他汀类药物的评价,许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显 著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著 降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡 率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大 量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效 性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相 关的临床试验依据也最多。

8、,洛伐他汀,【临床应用】 用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症； 不宜用于高三酰甘油型。 【不良反应】 1.少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等； 2.长期大量应用，转氨酶升高，停药后恢复正常； 3.极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。 注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇女禁用。,普伐他汀,特点： 1.通过肝肾双通道清除； 2.老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量； 3.除具有降脂作用外，还能抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用减少心血管疾病。 4.急性冠脉综合征早期用药能减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生； 5.可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病

9、二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症患者。,氟伐他汀,【药理作用】 1.调血脂作用； 2.抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。 【临床应用】 1.用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症； 2.用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二级预防。,【药物品种】,氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的贝特类： 非诺贝特（fenofibrate，立平脂） 苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂） 吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐） 环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）,第二节 苯氧芳酸类药（即贝特类),【体内过

10、程】 1.口服吸收快而完全； 2.代谢：肝脏（大部分） 3.排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少量经消化道排泄。,肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度,【临床应用】 1.用于治疗以TG 、VLDL 为主的高血脂症，如原发性TG血症； 2.用于b、型和混合型高脂蛋白血症； 3.可用于伴2型糖尿病的高脂血症。,苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,吉非贝齐：主要用于型高脂蛋白血症。,非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。,环丙贝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血症。,【不良反应与注意事项】 1.胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。 2.乏

11、力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。 3.轻度一过性转氨酶升高。 4.偶有肌痛、尿素氮、转氨酶，停药可恢复。 5.氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、 心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。 氯贝丁酯的注意事项： 肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。 避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率） 避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）,第三节 其他药物,胆汁酸合成树脂,常用药物：考来烯胺、考来替泊等 【药理作用】 1.减低TC、LDL水平，且呈剂量依赖性，对TG和VLDL的影响较小；对HDL无影响。 2.在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收； 3.使HMC-COA还原酶

12、活性增加，肝脏胆固醇合成增多，与HMC-COA抑制药合用，可增强其降脂作用。,【临床应用】 1.IIa型高脂血症的首选药，对IIa型高脂血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等； 2.对纯合子家族性高脂血症无效。,【不良反应与注意事项】 1.胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等 2.长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。 3.可引起TG显著增高。 注意：因其可引起TG显著增高，严重高三酰甘油血症患者禁用。,烟酸（ nicotinic acid，VitB3）,【药理作用】 1.调血脂作用：抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝脏TG酯化； 2.升高HDL。 【临床应用】 广谱调血脂药，对II、III、IV、V型高脂血症及低HDL血症均有效，也可用于心肌梗死。 与他汀类、贝特类或胆汁酸结合