胰岛素抵抗及药物治疗

1、胰岛素抵抗及药物治疗衡水哈励逊国际和平医院王修乾,糖尿病的症状,多尿,定 义,糖尿病(Diabetes mellitus)一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征 以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱 以高血糖为主要临床特征 急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷 长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管,2型糖尿病的高危人群,缺乏运动,肥胖,遗传,生产过重婴儿的母亲,老年,糖尿病的危害,急性并发症： 主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。 慢性并发症： - 各种感染 - 血管病变,微血管病变 大血管

2、病变,2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联,视网膜病, 青光眼或白内障,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,World Health Organization/International Diabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5S20.,慢性并发症的危害,2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较,心脑血管疾病 失明 尿毒症 截肢,3倍,25倍,17倍,5-7倍,糖尿病的慢性并发症 是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！,糖尿病前期糖调节受损（IGR

3、）,糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）,糖尿病诊断标准,儿童的糖尿病诊断标准与成人一致,3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl),2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 或,1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200m

4、g/dl) 或,诊断标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),IFG,IFG+IGT,IGT,DM,空腹血糖 mmol/l,负荷后2小时血糖 mmol/l,糖调节受损 （Impaired Glucose Regulation，IGR),第二相,第一相（急性）,基础,时间,正常胰岛素分泌曲线,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med.

5、 1988,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 岛 素 平 均 浓 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),2型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,血糖评价指标,空腹血糖FPG 餐后血糖PPG 糖基化血红蛋白HbA1c,血糖控制目标 （亚太地区 2002第三版）,

6、血糖(mmol/L) HbA1c(%),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5,理想 尚可 差,（ADA 2003年）,餐前： 8.3睡前： 10.0 8.0,血糖(mmol/L) HbA1c(%),正常 目标 调整治疗方案,胰岛素抵抗和- 细胞功能减退造成了2型糖尿病,胰岛素抵抗 (机体对胰岛素的反应减退),2型糖尿病 (高血糖),-细胞功能减退 (机体胰岛素生成不足),过早死亡, 主要由心血管疾病引起,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabe

7、tes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,2型糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。,什么是胰岛素抵

8、抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放,1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):310314 2. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:17141721 3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231,如何测胰岛素抵抗,钳夹试验 HOMA-IR,Eug

9、lycemic-Hyperglycemic Clamp,Minutes,PlasmaGlucose (mmol/L),Plasma Insulin (U/mL),0,30,60,90,120,Glucose infusion rate (Mg/kg/min),Insulin action = steady state glucose infusion rate,Homeostasis Optimal Model Assessment for Insulin Action,HOMAIR insulin (U/ml) x glucose (mmol/L) Insulin resistance =

10、- 22.5,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制 肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,目前治疗不能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,9 8 7 6 0,HbA1c (%),大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗 任何形式的治疗均只能使之部分逆转 胰岛

11、素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子,胰岛素抵抗是2型糖尿病 发病的关键,文迪雅 全新的胰岛素增敏剂,文迪雅:马来酸罗格列酮,中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药 2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利,保护期均为20年,文迪雅作用机理示意图,在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内,存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少,水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活PPAR受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素,

12、0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,较基值的平均变化,(umol 葡萄糖/分钟/kg FFM/mU/L),安慰剂,n=17,RSG 4mg bd,n=14,误差柱 = SE,p=0.002,p=0.988,+ 91 %,文迪雅提高胰岛素敏感性 (正常血糖钳夹),治疗 : 16 周,Carey D. Diab Res Clin Pract 2000; 50(suppl 1): P311,文迪雅增加胰岛素敏感性- HOMA分析,Patel J, Weston W 470:Abstract P3153.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,胰岛

13、素敏感性的变化(%),25%,-8%,文迪雅 8mg/天,安慰剂,文迪雅 单药治疗,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比HbA1c的 平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.21,Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).,* P = 0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅 4mg/天,文迪雅 8mg/天,文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1C,FPG,HbA1c,与安慰剂相比FPG的 平均变化

14、(mg/dl),Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.,文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均FPG (mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 8mg/天,* P=0.033,Cranmer et al. Diabetologia 1999, in press,文迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制,27 kg/m2,27 kg/m2,安慰剂,FPG的平均变化 (mg/dl),文迪雅 4mg/天,文迪雅8mg/天,加用文迪雅 患者的血糖控制 明显优于

15、磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制 - HbA1C,-0.5,0.0,0.5,1.0,N=339 26周,*,-1.0,HbA1C(%) 平均变化,-1.5,-0.56,0.45,-0.78,二甲双胍 +安慰剂,二甲双胍+ 文迪雅 4mg/天,二甲双胍+ 文迪雅 8mg/天,Fonseca V, Biswas N 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431),* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001,*,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - HbA1C21,-1,-0.5,0,N=531,-1.5,HbA1C(%)同基础值 相比的

16、变化(%),-2,-1.4,-0. 4,-1.9,磺脲类 +安慰剂,磺脲类+ 文迪雅 4mg/天,磺脲类+ 文迪雅 8mg/天,P=0.0021,P0.0001,P0.0001,Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstract poster(0624) ICE2000,文迪雅长期控制血糖,全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细胞功能 文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制 加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,Raskin P, et al. Diabetes Care 2001; 24:12261232.,与对照比较,与基线水平比较,

17、误差线 = SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c与基线水平的变化 (%),P 0.0001,P 0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,胰岛素组HbA1c与基线水平的变化(%),P = 0.2032,P 0.0001,P 0.0001,1.5,文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制,文迪雅 减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力,Balkau B 1 (Supplement 1):S23S31.,正常男性,2型糖尿病男性患者,死于冠心病相对危险性,2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍,4 3.5 3

18、2.5 2 1.5 1 0.5 0,Whitehall study n = 10,086,Paris study n = 6,908,Helsinki study n = 655,心脏疾病,神经病变,肾脏疾病,眼疾患,American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.,2型糖尿病并发症的治疗花费,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,6,000,7,000,8,000,百万(美元),美国1997:1000亿美元,占医疗花费10%,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract

19、 40 (Suppl l):S21-S25; 1998,诊断后的年数,-Cell功能 (%),UKPDS中患者的-细胞功能变化,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,胰岛素抵抗可促使b- 细胞功能进行性下降,b-细胞 功能紊乱,高血糖 (“葡萄糖毒性”),胰岛素抵抗, FFA和 TG (“脂毒性”),文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸,(ITT, LOCF, Error Bars = SE),治疗周数,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均游离脂肪酸 (mmol L-1),0.0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,

20、文迪雅 4 mg,文迪雅 8 mg,格列本脲,Data on file. SmithKline Beecham,文迪雅1年单药治疗与SU对比: 内源胰岛素水平的变化,Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859,Intent-to-treat population,传统的心血管疾病危险因素,体重与脂肪分布 血脂 血压 内皮功能与微量蛋白尿,文迪雅使内脏脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,内脏脂肪下降 (cm2),Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Su

21、ppl 2):A35.,患者接受治疗4个月,MET 2g/天 (n = 12),文迪雅 8mg/天(n = 11),HDL预测心血管危险性,退伍军人高密度脂蛋白研究 (VA-HIT): 6% HDL 22% 心梗或冠心病死亡 31% 甘油三酯 对结局没有预测价值,Adapted from Miller M. Am J Cardiol 2000; 86 (Suppl 1):2327.,n = 45 HDL基线 = 46.6 mg/dl 文迪雅治疗后的患者 8 mg/天,治疗时间(周),平均 HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,

22、50,52,54,56,58,60,误差线 = SE,20 %,文迪雅对HDL的长期影响,GlaxoSmithKline. Data on file.,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与GLY相比， 24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,文迪雅 (8 mg/天) n = 63,GLY (平均10.5 mg/天) n = 66,5,n = 203；52周 * P 0.05 与GLY相比,*,*,误差线 = SD,文迪雅：治疗2型糖尿病超过5

23、2周对血压的影响,UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13:111. Mogensen C. Diabetologia 1999; 42:263285. Weston W. Diabetes 2001; 50 (Suppl 2):A134.,2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义,白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素 微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关 微量蛋白尿和内皮功能障碍相关,文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响,格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天),文迪雅 (8 mg/天),误差线 = 95% CI,治疗52 周,Adapt

24、ed from Bakris G. J Hum Hypertens in press.,所有患者 (n = 121),30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均变化 (%),ACR 52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,40,45,70,80,基线微量蛋白尿的患者 (n = 30),总结：文迪雅有效改善代谢综合征,降低胰岛素抵抗 持续、有效控制血糖 降低血压 改善脂质代谢异常 增加HDL 增加大而有疏松的LDL 改善脂质分布 降低微量蛋白尿,非传统的心血管疾病危险因素,PAI-1的增加与心血管疾病相关 急性心梗患者PAI-1 活性增加 凝血因子的增加与

25、代谢综合征相关 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加,Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.,PAI-1增加预测心血管疾病的危险性,Thgersen AM, et al. Circulation 1998; 98:22412247.,PAI-1 (范围e, g/L),心梗的相对危险度 (与 PAI-1 5.8 g/l相比),4,0,3,2,1, 5.8,5.97.9,8.013.5, 13.6,n =

26、 234 P = 0.002 t检验,2型糖尿病PAI-1增加,Adapted from Festa A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:562568.,误差线 = SE,n = 1,551 *P 0.001 所有对比,PAI-1 抗原 (ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,葡萄糖耐量正常,葡萄糖耐量异常,2型糖尿病,*,*,*,文迪雅对PAI-1的效果,Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.,26周的平均变化 (%)

27、,SU + 安慰剂,SU + 文迪雅 8 mg/天,PAI-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n = 114 *P = 0.006 与安慰剂相比,*,误差线 = 95% CI,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker P

28、M, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.,C反应蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测2型糖尿病进展的危险因素 CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强,安慰剂n = 95,文迪雅 8 mg/天 n = 134,文迪雅 4 mg/天 n = 124,治疗26周,C-反应蛋白,60,基线水平的平均变化 (%),0,10,20,30,40,50,误差线 = 95% CI,*P 0.05 与所有基线和安慰剂比较,文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响,Adapted from H

29、affner S, et al. Circulation 2002; 106:679684.,动脉粥样硬化的其他危险因素,反应性活化氧簇 (ROS)： 氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激 预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化 单核细胞化学诱导物蛋白- 1(MCP-1)： 对单核细胞特异的化学诱导物 早期动脉粥样硬化的关键因素 刺激氧化型LDL的产生 基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)： 斑块脆性的标志，破裂危险增加 纤维帽结构变弱，胶原崩溃,Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109.,文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素,n =

30、 11 *P 0.05 与基线比较 文迪雅 4 mg/天治疗 6 周,文迪雅降低MMP-9,误差线 = 95% CI,Haffner S. Circulation 2002; 106: 679684.,*P 0.05 与安慰剂比较,安慰剂 n = 88,文迪雅 4 mg/天 or 8 mg/天 n = 248,26周基线水平的变化 (%),24,20,16,12,8,4,0,4,8,12,*,Adapted from Law RE, et al. Circulation. 2000; 101:1311-1318.,0,20,40,60,80,100,3H-合成胸腺嘧啶脱氧核苷 (% bFGF-

31、刺激),文迪雅 (mol/L),*,n = 4 *P 0.05 单独与 bFGF相比 P 0.001单独与 bFGF相比 bFGF = 基本成纤维因子,文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用,1Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684. 2 Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267. 3Natali A, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A142. 4Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109. 5Law, et al. Circulation 2000; 101:1311-1318.,总结：文迪雅改善非传统的心血