第十八章抗肿瘤药物(制药工程专业).ppt

1、1,Antineoplastic Agents,Chapter 18,2,Classification by acting principle and source,烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 其它抗肿瘤药物（包括金属铂络合物、激素等）,3,Classification by mechanism of action,直接作用于DNA的药物； 干扰DNA合成的药物； 抗有丝分裂的药物； 影响体内激素平衡的药物。,4,Agents directly acting on DNA,Section 1,5,一、烷 化 剂 Alkylating Agents,6,又称生

2、物烷化剂（Bioalkylating Agents），这类药物在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如NH2,SH,OH,COOH等）发生共价结合，使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑制肿瘤细胞的正常生长，最终导致其死亡。,Alkylating Agents,7,氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其它类,8,烷基化部分：为双-氯乙胺基（即氮芥基），是抗肿瘤活性的功能基，在生理PH（7.4）条件下，生成高度活泼的乙撑亚胺正离子，对生物大分子发生烷化作用。 载体部分：

3、影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。,1、氮芥类（Nitrogen Mustards）,9,脂肪氮芥的作用机制,脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在生理（7.4）时，易亲核进攻-碳原子，使-氯原子离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂 。抗肿瘤活性强，但毒性也较大。,（SN2）,10,芳香氮芥的作用机制,和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。,(SN1),11,盐酸氮芥,最早（1943年）用于临床的抗肿瘤药物，对淋巴瘤有效，其选择性差，毒副作用大，而且不能口服。,1

4、2,美法仑（溶肉瘤素） Mephalan,既为氨基酸氮芥，又属于芳香氮芥。 虽然增加药物对肿瘤部位的选择性的设想未获得成功，但是美法仑仍广泛应用于临床，其对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓癌等有较好的疗效。但其选择性仍不高，须注射给药。,13,氮 甲Formylmerphalan,适应症和美法仑基本相同，但选择性较高，毒性低于美法仑，而且可口服给药，而美法仑须注射给药。 在美法仑和氮甲分子中都有一个手性碳原子，存在两个旋光异构体，左旋体的活性强于右旋体，临床使用的为外消旋体。,14,抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥类药物小，已经成为临床上普遍使用的抗肿瘤药物，广泛用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血

5、病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等的治疗。,环磷酰胺Cyclophosphamide,15,潜效化 Latentiation,将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。,16,17,环磷酰胺分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，因此在体外几乎无抗肿瘤活性。 进入体内后，在肝脏内被氧化生成4-羟基环磷酰胺，经过互变异构和醛式化合物平衡存在，两者在正常组织中分别经酶促反应进一步氧化为无毒的代谢产物4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，故对正

6、常组织一般无影响。 而在肿瘤组织中由于缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，而是经-消除（逆Michael加成反应）分解为丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂。,18,异环磷酰胺 Ifosfamide,作用机理与环磷酰胺相似，治疗指数高，毒性小，临床用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤及卵巢癌等的治疗。,19,Synthesis of Formylmerphalan,20,替哌 Tepa,塞替哌 Thiotepa,替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗，是治疗膀胱癌的首选药物。本品为前药，在肝脏中被氧化成替哌而发挥烷基化作用。,2、乙撑亚胺类 （Az

7、iridines）,21,3、甲磺酸酯及多元醇衍生物（Sulfonates and Hexitol Derivatives）,白消安Busulfan,为双功能的烷化剂，在体内可与DNA双链进行交叉联结，毒害肿瘤细胞。 临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著。,22,4、亚硝基脲类（Nitrosoureas）,具有广谱的抗肿瘤活性。 具有较强的亲脂性，因而这类药物易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤，其主要副作用为迟发性和累积性的骨髓抑制。,23,卡莫司汀Carmustine,洛莫司汀Lomustine,卡莫司汀具有广谱的抗肿瘤活性，亲脂性强，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要用于脑瘤及

8、中枢神经系统肿瘤。有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。 洛莫司汀对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。本品可口服。,24,Mechanism of Nitrosoureas,25,该类药物的合成原理基本相同，以氨基乙醇和脲为原料合成2-噁唑烷酮中间体，再和相应的胺反应开环、氯代，最后亚硝化即可。,Synthesis of Nitrosoureas,26,27,二、金属铂配合物Platinum Complexes,28,自1969年首次报导顺氯铂氨对动物肿瘤有强烈的抑制活性后，引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。 合成了大量的金属化合物，其中有金、

9、铂、锡、铑、钌等元素的配合物或络合物。 对金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究中较为活跃的领域之一。,29,顺 铂（Cisplatin，顺氯氨铂）,最早用于临床的抗肿瘤铂配合物，反式异构体无效。 具有广谱的抗肿瘤活性，临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等，尤其是对卵巢癌和睾丸癌是一线治疗药物。 本品毒副反应大，有严重的肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。,30,卡铂Carboplatin,第二代铂配合物。 抗瘤谱与顺铂类似，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌和头颈部癌的效果不如顺铂。 但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。,

10、31,Mechanism of Platinum Complexes,铂配合物进入肿瘤细胞后先水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基合的络合离子。这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基（G）N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。,32,33,SAR of Platinum Complexes,顺式体有效，反式体无效； 中性络合物比离子络合物的抗肿瘤活性强； 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的NH3，可明显增加其抗肿瘤活性； 双齿配位体代替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿

11、瘤活性。原因是双齿配位体的化合物不象单齿配位体的化合物那样容易转变为反式配合物而失活； 离去基团（X）的化学活性要适中，水解太快则毒性大；水解太慢则无抗肿瘤活性；,平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。,34,四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 Topoisomerase Inhibitors,35,1、作用于Topo 的抗肿瘤药物,喜树碱（Camptothecin）,羟基喜树碱（Hydroxc yamptothecin）,从珙峒科植物喜树中分离得到的五个环系的内酯生物碱。 具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但毒性较大，水溶

12、性较差。,R=H,R=OH,36,伊立替康（Irinotecan, CPT-11）,比喜树碱抗肿瘤效果好，毒性低，而且水溶性增加。主要用于结肠癌、直肠癌、小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。临床用其盐酸盐。,37,拓扑替康（Topotecan，TPT）,其9位引入CH2N(CH3)2，位阻较大，可防止10位OH的氧化，同时水溶性增加，毒性下降。 主要用于转移性卵巢癌的治疗，对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也很好。,38,米托蒽醌Mitoxantrone,用有氨基（或烃氨基）的侧链代替氨基糖，仍保留三角形环状结构。 其抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小，临床用

13、于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病、淋巴瘤和成人急性淋巴细胞白血病的复发。,2、作用于Topo 的抗肿瘤药物,39,依托泊苷Etoposide, VP-16,替尼泊苷Teniposide, VM-26,依托泊苷对小细胞肺癌的疗效显著，为小细胞肺癌化疗的首选药物。替尼泊苷的脂溶性高，易通过血脑屏障，为脑瘤的首选药物。 两者是通过作用于DNA拓扑异构酶而影响DNA的复制和转录。,40,Agents Interfering with DNA Synthesis,Section 2,41,又称为抗代谢抗肿瘤药物， 简称抗代谢物（Antimetabolites），是干扰细胞正常代谢过程的药物。 这类药物的化

14、学结构和机体所必需的代谢物质（如嘧啶碱、嘌呤碱、叶酸等）的结构相似，可与代谢物竞争性地和酶结合，抑制酶的正常功能，阻止正常代谢物的利用，抑制生物大分子（核酸、蛋白质等）的合成；或以伪代谢物的身分参与反应，形成非功能的伪生物大分子，导致“致死合成”，从而影响细胞的正常代谢，导致细胞功能丧失而死亡。,42,抗代谢物在肿瘤的化疗治疗上占有较大的比重，约为40%左右。其抗瘤谱较窄，临床上多数抗代谢物主要用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。 抗代谢物的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈明显的毒性。 大多数抗代谢物是利用利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变而得。,43,尿

15、嘧啶,氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU,1、 嘧啶拮抗物,抗瘤谱较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌等也有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。,44,Mechanism of Fluorouracil,在体内转变成 氟尿嘧啶核苷酸（FURP）和氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP），后者是胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，使氟尿嘧啶脱氧核苷酸无法转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而抑制DNA的合成，最后导致肿瘤细胞死亡。,45,氟尿嘧啶的合成,46,47,卡莫氟Carmofur,在体内缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱

16、较广，化疗指数大。对结、直肠癌的疗效较高。,48,胞 苷,盐酸阿糖胞苷Cytarabine Hydrochloride,在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，从而阻止DNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长。 临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病。另外还可以治疗眼带状疱疹和单纯疱疹病毒角膜炎。,49,巯嘌呤Mercaptopurine,其结构与次黄嘌呤非常相似。在体内转变为活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有显著疗效，对各种急、慢性白血病也有效。其缺点是产生耐药性、水溶性较差、显效慢。,6-MP,2、嘌呤拮抗物,50,磺巯嘌呤钠（溶癌呤）Sulfomercapine Sodium,增加了药物的水溶性，可做成注射剂，显效快。 对肿瘤有一定的选择性，毒性下降。,51,磺巯嘌呤钠和巯嘌呤的合成,52,53,氨基蝶呤 Aminopterin,甲氨蝶呤 Methotrexate,为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，最终抑制DNA和RNA的合成，阻止肿瘤细胞的生长。 氨基喋呤曾用于白血病，现主要用于治疗