抗肿瘤抗生素课件.ppt

1、第三节抗肿瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,一、抗肿瘤抗生素简介 二、多肽类抗肿瘤抗生素 三、蒽醌类抗肿瘤抗生素 四、抗肿瘤抗生素研究新进展,一、抗肿瘤抗生素简介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物,1. 定义,2 分类,一、多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌,二、多肽类抗肿瘤抗生素,放线菌素D 博莱霉素,1.1 结构特点,两个多肽酯环 由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-P

2、ro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,放线菌素D (Dactinomycin) 又名更生霉素,1.2 来源,从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素,1.3 性状,本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭. 遇光极不稳定 在乙醇溶液中显左旋性,1.4 作用机制,Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆 抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 结合的方式可能是 通过其母核吩噁嗪酮

3、嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,嵌入DNA中的作用机制示意图,A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间， ,分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,2.博莱霉素,Bleomycin 争光霉素,2.1 博莱霉素的来源,为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 以A-和B-为主要成分 国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是

4、Bleomycin经分离所获的纯品A-,2.2 博莱霉素的作用机制,博莱霉素Bleomycin和平阳霉素Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成,2.3 博莱霉素的应用,对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效 与放射治疗合并应用，可提高疗效,三、蒽醌类抗肿瘤抗生素,七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是 阿霉素（Doxorubicin） 米托蒽醌（ Mitoxatrone ）,阿霉素,米托蒽醌,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,Doxorubicin Hydrochloride,1.结构特点,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,碱性氨基,酸性酚羟基,脂

5、溶性 蒽环配基,水溶性柔红糖胺,2.来源,多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖甙抗生素,3.作用机制,主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于DNA的小沟处 D环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm， 因而引起DNA的裂解,4.应用,广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,5.构效关系,A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要 C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双

6、螺旋的碱基对产生氢键作用 C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性 若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失 若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。,A,A,A,A,B,C,D,1,4,5,6,9,11,12,13,10,7,OH,5.蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,6.药效基团,Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说 具有孤对电子 与生物大分子的有关受体结合 抑制某些酶的活性中心 改变某些生物膜的通透性 共享一个共同的转运体系,6.N-O-O 三角形,7.结构改造,以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心

7、脏毒性 氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构 N-O-O 三角形,7.1 米托蒽醌,Mitoxantrone，Novantrone）,7.2 N-O-O活性三角结构,7.3 作用,Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成 抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,小节,一、抗肿瘤抗生 素简介 二、多肽类抗肿 瘤抗生素 三、蒽醌类抗肿 瘤抗生素：,四、抗肿瘤抗生素研究新进展,吲哚咔唑类化合物Staurosporine 力达霉素(lidamycin，LDM) 埃

8、坡霉素Epothilones,吲哚咔唑H-007,吲哚咔唑H-007的发现,药物所天然药物二室从采自青岛前海和胶州湾潮间带的海泥、动植物样品中分离得到的放线菌132株、真菌32株等共164株微生物。 Actinomadura sp. 007 马杜拉放线菌（新种）,007菌丝体浸膏的提取分离,吲哚咔唑H-007的结构确定,MS UV IR NMR,HR-TOF-MS Spectrum of Compound H-007,Positive HR-TOF-MS： m/z ：M+H+ 479.1704 (cald. 479.1719) 分子式：C28H22N4O4 ，不饱和度为20,M+H+,M+Na

9、+,内标,内标,UV max nm (): 232 (19613), 243sh(19020), 275 sh(19720), 290 (33212), 318 (9936), 332 (9636), 351 (6748), 369 (6923),UV spectrum of 007 (in MeOH),Staurosporine,IR spectrum of H-007,1H NMR spectrum of H-OO7 (in DMSO-d6 ),H22,C28,13C NMR spectrum of 13 (in DMSO-d6),C28,共有28个碳 13个季碳(C)， 11个次甲基(C

10、H)， 2个亚甲基(CH2)，2个甲基(CH3),2个亚甲基(CH2),11个次甲基(CH),11个次甲基(CH),2个甲基(CH3),PFG 1H-1H COSY spectrum of 13 (in DMSO-d6),进入临床研究的吲哚咔唑生物碱类化合物,UCN-01,GP 41251,BMS181176,NB506,吲哚咔唑H-007的抗肿瘤活性,对酶，受体，基因等分子靶点的生化活性 对动物癌细胞，人癌细胞等体外活性 对器官组织，动物等体内生物体内活性 对健康自愿者，癌症患者的临床药效,化合物H-007抗肿瘤活性,Control 10g/mL,Morphology of tsFT210

11、cells after treatment with 14,Inhibitory effect of 14 on the proliferation of tsFT210 cells,化合物H-007抗肿瘤活性,1. 吲哚咔唑生物碱及其制备方法和用途。中国国家发明专利， 申请号200510051437.9，申请日2005年3月7日。 2. Xiao-Xian Han, Cheng-Bin Cui, Qian-Qun Gu, et al. ZHD-0501, a novel naturally occurring staurosporine analog produced by a marine

12、-derived Actinomadura sp. 007. Tetrahedron Lett. 2005,吲哚咔唑H-007的相关成果,吲哚咔唑H-007的研究思路,马杜拉放线菌Actinomadura sp. 007发酵优化的研究 吲哚咔唑H-007生合成途径方面的研究 吲哚咔唑H-007全合成的研究 吲哚咔唑H-007的衍生物的研究 吲哚咔唑H-007活性的深入研究 吲哚咔唑H-007结构修饰及构效关系研究,埃坡霉素(Epothilones),由纤维素堆囊粘液菌分泌的一类十六员大环内酯类化合物,其作用机制与紫杉醇相同,但在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇,已引起了生物、医学、制药及有机合成等学科领域的高度重视,是目前学术界密切关注的、医药学界寄于厚望的前景广阔的一类新型抗肿瘤药物.,埃坡霉素(Epothilones),埃坡霉素毒杀耐药性顽固肿瘤细胞的“威力”高20004000倍，且不存在紫杉醇的副作用，因此近5年来埃坡霉素制备成为世界化学学科十大最前沿课题之一中科院上海有机化学研究所刘志煜研究员主持的课题组，成功地合成了埃坡霉素A、C和异埃坡霉素D等化合物的化学结构，创制了具有自主知识产权的埃坡霉素新类似物.,力达霉素(lidam