围绝经期健康防治策略的建议.ppt

1、围绝经期健康防治策略的建议,四川大学华西附二院 谢蜀祥 2012年3月1日,从2002年全世界启动对绝经妇女健康管理开始，这十年来是HRT优、缺点认识变化巨大的10年。 2007年 IMS出版了“HRT更新声明” 2009年 我国中华医学会绝经学组发表“HT补充指南” 2011年 IMS又出版了HRT趋于更合理的“围绝经期健康预防策略建议”,IMS主要精神,由于地区差异，医疗保健侧重点不同，疾病流行病学差异。不同国家管理制度和药品批准存在差异，IMS提出的观点可依具体需求改编和修改。,我国已步入老龄社会,2008年国家统计全国老龄人口增至1.69亿，且按每年1000万增幅“跑步前进” 老龄妇女

2、约占2/3 保护老人健康，防止慢性疾病是值得重视的。,HRT的治疗原则,HRT是维持围绝经和绝经妇女健康全部策略的一部分（其它策略包括：饮食、运动、戒烟和限酒等） HRT必须根据：临床症状、预防疾病的需要、个人和家族病史、相关实验室检查、女性偏好和期望来进行个体化治疗。 围绝经期妇女用HRT风险和收益与年龄更大的妇女用HRT是不同的。,绝经对妇女有哪些影响？,围绝经期概念,围绝经期,12 个月,绝经过渡期,绝经后期,FMP,围绝经期卵泡数量急剧减少,Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30,原 始 卵 泡 数 量,年龄（岁）,围绝经期,育龄期,绝经后,围绝经期的

3、内分泌变化,垂体激素 FSH：波动性升高 LH：缺乏LH峰 卵巢激素 抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志 孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏 雌激素：波动性下降 雄激素：总睾酮基本不变, 游离睾酮指数上升,“围绝经期 应该被看成是一种激素缺乏状态”,Kim W. Endocninolgy of menopause Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrino

4、l 12 (1998) 249-258,140,130,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),围绝经期,雌二醇,绝经后期,FSH,雌酮,围绝经期的本质,卵巢储备 下降加速,生殖激素 波动性变化,绝经症状 逐渐出现,生育 能力下降,卵巢功能逐渐 动态衰退,月经出血 模式改变,慢性疾病 危险性上升,围绝经期激素变化对全身各系统的影响,异常子宫出血 血管舒缩症状 性功能降低、抑郁 月经前期综合征(PMS?)和乳房疼痛

5、 阴道干燥/性交困难 围绝经期尿失禁 高雄血症？ 其他,骨质疏松和骨折 血脂升高和心脑血管疾病 老年痴呆,近期后果,长期后果,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996,血管舒缩症状 睡眠障碍 月经紊乱 心境变化,阴道萎缩 性欲减退 皮肤皱缩,骨质疏松症 动脉粥样硬化 冠心病 脑血管疾病,40岁,50岁,绝经,60岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病

6、,70岁,围绝经期抑郁症状发生率23.8,Ying Li, Qi Yu, Liangkun Ma, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city. Maturitas 61 (2008) 238242,阴道干燥/性交困难,阴道干燥和低雌激素水平有一定的相关性 如果没有禁忌症，全身雌激素治疗可有效缓解阴道症状 如果阴道症状是唯一的主诉，或存在全身用药禁忌症，

7、可阴道局部使用雌激素治疗 为缓解泌尿生殖道萎缩症状而使用短期、低剂量阴道用雌激素无需合用孕激素,女性的骨密度峰值较低，在绝经后早期可出现较明显的骨丢失,按照性别和年龄绘制的皮质骨丢失量,Finkelstein JS. Cecil 主编的医学教材，第21版，第1366页，1999年出版,50岁以后女性发生髋关节、脊椎、四肢关节等骨折的几率接近40%，特别是脊椎和髋关节骨折常会导致瘫痪，引起残疾,绝经当月,骨骼的生长、发育和衰老规律,我在哪儿？,女性骨丢失的最高峰接近于绝经期,每年百分比,Bjarnason NH, 等. 骨骼杂志. 2002 4月;30(4):637-42.,脊柱,股骨,绝经后年

8、数,年龄,每10万名女性的死亡率,冠心病 脑卒中 肺癌 乳腺癌 结肠癌 子宫内膜癌,6500 4500 2500 1600 1200 800 400 0,45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 5-79 80-84 85+,围绝经期的流行病学研究,National Center for Health Statistics. Vital Statistics of the United States. 1992. Vol. II Mortality, Part A. SEER Cancer Statistics Review 1973-1993. Miller e

9、t al, eds. National Cancer Institute, 1997.,Kannel WB, 等. 国际医学年鉴1976年10月;85(4):447-52.,未绝经,绝经后,每1000名妇女中的心血管疾病发病率,围绝经期的治疗措施,良好的生活方式,健康饮食 蔬菜和水果、粗粮 低脂食物：脂肪总摄入量总摄入能量的30%，总胆固醇300mg/天 鱼，瘦肉 减少盐的摄入 控制体重 减少总能量的摄入 规律运动,围绝经期及绝经后药物治疗,一般治疗： 心理安慰 镇静 抗抑郁药 植物神经系统调节剂 谷维素 肾上腺能受体激动剂 可乐定 钙剂 维生素D 降钙素 双磷酸盐类 激素补充治疗 （HT）,

10、仅为对症治疗,针对根源解决问题,围绝经期治疗方案选择原则,雌激素制剂激素治疗应选用天然雌激素,天然雌激素： 戊酸雌二醇 结合雌激素 雌三醇 合成雌激素： 乙炔雌二醇 己烯雌酚,经皮用（皮贴及涂抹剂） 经阴道用（霜、片、栓、硅胶环）：结合雌激素霜、雌三醇霜、普罗雌烯,非肠道途径,口服,天然孕激素自然界中固有的,合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,孕激素分类,17 -羟孕酮,17-螺内酯,醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 甲基炔诺酮 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮 地诺孕素,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,炔诺酮 烯丙雌醇 双乙酸

11、炔诺醇 利奈孕酮 异炔诺酮,黄体酮,黄体酮衍生物 美屈孕酮,逆转孕酮 地屈孕酮,19-去甲基睾酮,屈螺酮,雌烷,孕激素研究进展,某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用 新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮 与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少4年，甚至可达8年,经皮雌激素,口服雌激素能减少纤维蛋白溶解 非口服的雌激素无肝脏的首过效应，对代谢的影响小。因此，在降低心血管疾病和静脉血栓发生风险方面较为有利 非口服雌激素和子宫内孕激素直接给药结合的治疗方式可能会提高依从性，并使

12、激素替代的风险降到最低,治疗方案选择原则,围绝经期首选治疗 周期使用，用于调整围绝经早期 卵巢衰退过程中出现的月经问题,无排卵性子宫内膜增生型功血 用法：后半周期治疗法 琪宁/益玛欣：(100mg-200mg/d)*(10-12)d 地屈孕酮：（10-20mg/d）*10d,治疗方案选择原则,戊酸雌二醇片(补佳乐) 12 mg/d 结合雌激素0.3mg/d、0.625mg/d 连续应用,适用于已切除子宫， 不需要保护子宫内膜的妇女,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状， 且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不 能撤退出血者,雌孕激素周期治疗复方制剂 克龄蒙 芬吗通 雌孕激素周期治疗,

13、周期用药方案,周期复方制剂 芬吗通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg 克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg 雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇12mg或结合雌激素0.30.625mg/日，连续2128天，其中后1014天加用地屈孕酮1020mg或微粒化黄体酮200mg或安宫黄体酮4mg,芬吗通的规格,1/10型 白色片 -1mg雌二醇x14片 灰色片 -1mg雌二醇+地屈孕酮10mgx14片 序贯28天,2/10型 砖红色片 -2mg雌二醇x14片 黄色片 -2mg雌二醇+地屈孕酮10mgx14片 序贯28天,治疗方案选择原则,适用于有

14、子宫，有雌激素缺乏症状， 已经绝经，且不希望来月经,安今益：每片含17雌二醇1mg与屈螺酮2mg复方制剂 用法：每天一片，连续使用，不间断 特点：有抗雄激素及抗盐皮质激素活性 通过对抗RAAS系统，能减少水钠潴留，降低血压， 额外心血管获益,连续联合用药方案,戊酸雌二醇12mg或结合雌激素0.30.625mg/日，同时加用地屈孕酮5mg或微粒化黄体酮50100mg或安宫黄体酮2mg/日,选择性激素受体调节剂 替勃龙（利维爱）：17异炔诺酮 用法：2.5mg-1.25mg/d 连续口服 特点：不需要加孕激素 本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄，孕，雌三种活性,经阴道用药,倍美力软膏，欧维婷等

15、用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎缩症状为主诉的妇女 吸收入血不稳定 对全身其它器官无明显作用,局部用药,只为治疗外阴、阴道症状应首先考虑局部用药 泌尿生殖道萎缩，可长期经局部及阴道内使用维持量 长期的局部雌激素治疗对于泌尿生殖道症状，可能安全有效,各种HRT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,C 连续联合法,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,适应证,1.绝经相关症状（A级推荐） 尤其是：血管舒缩障碍，潮热、盗汗（A） 睡眠障碍（A） 改善下列主拆：疲

16、倦；情绪不振，易激动 烦燥；轻度抑郁 2.泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐） 阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎和 细菌性引起的膀胱炎、性交后膀胱炎、夜尿 尿频和尿急 3.有骨质疏松症的高危因素（含低骨量） 及绝经后骨质疏松症（A级推荐）,禁忌证,1. 已知或怀疑妊娠 2. 原因不明的阴道出血 3. 已知或怀疑患有乳腺癌 4. 已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤 5. 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 （最近6个月内） 6. 严重肝肾功能障碍 7. 血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮 8. 脑膜瘤（禁用孕激素）,慎用情况,1. 子宫肌瘤 2. 子宫内膜异位症 3. 尚未控制的糖尿病及

17、严重高血压 4. 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向 5. 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘 高催乳素血症 6. 乳腺良性疾病 7. 乳腺癌家族史 8. 子宫内膜增生,开始应用时机,在卵巢功能开始减退 并出现相关症状后即可应用,应用流程,应用HRT前评估 是否有应用HT的适应证 是否有应用HT的禁忌证 是否存在慎用情况 HRT项目 病史 常规妇科检查 乳腺、子宫内膜和肝肾功能血脂 骨密度 告知患者激素治疗的利弊使其知情选择,HRT的益处,HRT常用药物的疗效,芬吗通 克龄蒙 安今益 利维爱,雌激素对心血管指标的有益效应 改善血脂 增加HDL-C、减少LDL-C 改善糖代谢 改善心脏收缩力和冠状动脉血

18、流 减少血小板聚集 减少Lp(a) 抑制LDL氧化 减少斑块形成 促进血管扩张 使用HRT，CHD死亡率降低大约50%,de Kraker AT et al. Maturitas 2004;49:253-263.,* 组间比较p0.001,芬吗通 conti 雌二醇/地屈孕酮 (1mg/5mg),妊马雌酮/甲羟孕酮(0.625mg/5mg),-15%,-10%,-5%,0%,5%,10%,15%,20%,总胆固醇,LDL,HDL,-1.7%,-7.3%*,-4.5%,-11.3%*,15.3%*,7.5%,芬吗通连续联合HRT对脂质的影响,治疗1年后，体内脂质相对于基线的变化（% ） (n=1

19、77, n=177 ),相对于基线的变化（%）,芬吗通 2/10对脂质的影响,Hnggi W et al. Br J Ob Gyn 1997;104:708-717.,芬吗通 2/10,替勃龙,对照组,相对于基线的变化（%）,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,5%,10%,总胆固醇,LDL,HDL,-11.8%*,-26.8%*,7%*,*与基线相比p0.001,治疗2年后，体内脂质相对于基线的变化 (n=35, n=35, n=35),Godsland IF et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60:541-549.,低剂量雌二醇

20、和地屈孕酮对血糖及胰岛素的影响,低剂量HRT序贯联合治疗（雌二醇/地屈孕酮为1/5或 1/10) (n =15),空腹血糖(mmol/l),空腹胰岛素 (mU/l),*与基线相比p0.05, *p0.01,克龄蒙的临床疗效：有效的周期控制,点滴出血率和突破性出血率低,0,10,20,30,40,50,60,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,克龄蒙治疗：n=585,出血病人百分率,Schering data on file . Clinical studies 83001,83121,84147.,周期,Maturitas 2000,37;113124.,克龄蒙显著改善

21、围绝经期精神神经症状,绝经期评定量表（MRS），共包括10项，症状程度从0.0（无症状）至1.0（非常严重的症状），作为评估绝经期主诉的工具，可充分监测有和无激素补充治疗下的症状变化。,多中心研究，纳入10904例有围绝经期症状的妇女，中位年龄49岁，经过克龄蒙治疗3-6个月,克龄蒙快速消除围绝经期症状,Schneider HPG, et al. Application and factor analysis of the menopause rating scale MRS in a post-marketing surveil- lance study of ClimenMaturitas

22、 2000,37;113124,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0月,3月,6月,症状强度 分值,0.8,0.0,使用时间,MRS,0.9,1.0,潮热,多汗,失眠,平均值,中位值,克龄蒙在（MRS）中的应用和因素分析,潮热症状,安今益屈螺酮有效抑制子宫内膜增生,*意向性治疗人群数减去治疗未满一年又未被诊断为子宫内膜增生而退出的人数,Archer DF et al. Menopause 2005; 12 (6): 716-727,安今益屈螺酮不刺激乳腺增生，使用更安心,Otto C et al. Endocrinology 2008; 149: 3952-3959,

23、屈螺酮： 在子宫内膜和乳腺产生反应的效果是分离的，刺激乳腺增生所需的剂量 远远高于子宫内膜活性所需的剂量 甲羟孕酮:：在相同的剂量可引起子宫内膜和乳腺的反应,骨质疏松症患者腰椎部的BMD变化情况,安今益改善骨疏患者的骨密度,BL基线期; BMD: 骨矿物质密度,BSP AG, data on file,安今益平稳血压,Archer DF,et.al.Climacteric,2004;7(1):103-11,平稳血压 可显著降低心脑血管疾病的发生率,Collins R. Lancet 1990; 335:827,卒中发生率40 冠心病风险25,降低,利维爱-组织选择性HRT药物,Livial /

24、59,3a-羟基衍生物,D4 -异构体,3b-羟基衍生物,7-甲基异炔诺酮,利维爱-结构和代谢物,利维爱-骨质疏松的治疗 HRT激素对骨量的作用,Stevenson et al., Lancet 1990,透皮 (n = 33) 口服 (n = 33) 对照组 (n = 30),* p 0.01; * p 0.001 vs. controls,*,*,*,*,*,061218,时间 (月),2.5,0,2.5,5.0,BMD变化 (%),*,*,*,06 12 18,时间 (月),5.0,2.5,0,2.5,BMD变化 (%),腰椎骨 (L2L4) 股骨颈,利维爱对骨的作用每日使用利维爱 8年

25、对绝经后骨丢失的作用,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,1,2,3,4,5,6,7,8,年数,腰椎,股骨颈,腰椎,股骨颈,利维爱 (n=59),对照组 (n=51),*,*,*,*,*,*,*,*,*,p 0.001 vs. controls,相对于基线 BMD的改变 (%),Rymer et al., Osteoporosis Int 2001,HRT潜在风险与最新的认识,一、HRT与乳癌,Modified from Parkin DM, et al. Int J Cancer. 2001 Oct 15;94(2):153-6.,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

26、12 13 14 Years,细胞数 1012 1010 108 106 104 1,Wertheimer MD, et al. JAMA 1986;255:1311.,乳腺癌,1 mm,1 cm,2.5 cm,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论 目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194 WHO 1998 医学科学国际组织顾问委

27、员会,HRT与乳腺癌,使用5年内，无增加 5年以上可能增加的绝对值小于0.1，在医学副作用发生方面属“罕见” 不同孕激素和雌激素有不同,不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同影响,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58.,*,*,*,*,*,MCF-7细胞系, 孵育144h, 10-6M 孕激素; 细胞凋亡/增殖比1 细胞凋亡,更多增殖,更多凋亡,二、HRT与子宫内膜癌的关系,HT子宫内膜的安全性,PEPI子宫内膜活检结果,A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当,JAMA 1996; 275:370-375.,安慰剂EEP

28、序贯EP连续 N119119118120 正常98%38%95%99% 单纯增生1%28%3%1% 复合增生1%23%2%0% 不典型增生0%12%0%0% 腺癌1%0%0%0%,单一雌激素对子宫内膜有刺激作用 E+P对子宫内膜有保护作用 宫内给孕激素对内膜有一定优势 含低剂量的E+P对内膜影响小，出血少 长期使用序贯制剂和长期周期方案不能提供最佳内膜保护,三、HRT与心血管事件、血栓及卒中,心血管疾病,有证据表明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续（通常被作为“时间窗”），对心血管则具有保护作用 激素治疗可以显著降低糖尿病风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素（如高血脂和代谢综合征）也有积极的作用,IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy.CLIMACTERIC2007;10:181194,Salpeter SR，et al. J Gen Intern Med 2006 Apr;21(4):3636.,Hodis HN，et al. Ann Intern Med. 2001;135:939-53.,p = 0.92,p = 0.045,p = 0.002,Salpeter S R et al.t J Gen Intern Med 200