第四章队列研究

1、队列研究,第四章,Cohort Study,一、概念及设计原理,常常也叫定群研究，即将特定的人群中按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分成几个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组间的发病率或死亡率，以检验该暴露因素与某病联系的假设。 如果暴露组的发病率或死亡率高于非暴露组，且经统计学检验有显著性意义，则表示该病与该因素有联系。,基本概念： 1.暴露 exposure 指研究对象接触过某种待研究的物质、具备某种待研究的特征或行为。可以有害也可无害 2.结局 outcome 所研究的疾病、某种健康状况或者死亡 3.队列 cohort 一个特定的研究人群组，可以是特定时期内出生的人群，也可以是具有

2、某共同暴露或特征的人群 Fix cohort 固定队列 Dynamic cohort 动态人群 4.危险因素 risk factor,若a/a+b c/c+d, 并有统计学差异，则疾病与暴露有联系,病例 非病例 合计 发病率,暴露组 a b a+b a/a+b 非暴露组 c d c+d c/c+d,合计 a+c b+d,队列研究特点： 1.属于观察研究方法； 2.设立对照； 3.观察方向由“因”及“果”； 4.能较确切验证病因。 用途： 1.检验病因假设； 2.描述疾病自然史； 3.评价自发的预防效果。,*分类： 1前瞻性定群研究 (prospective cohort study) 以因素分

3、组，开始观察时病例未出现，需追踪观察一段时期，方可得到分析结果，性质是前瞻性的，从现在追踪到将来，是定群调查的一般形式。 2回顾性定群研究 （retrospective cohort study） 追溯到过去某个时期人群对某因素的暴露史，然后追查至现在的发病或死亡情况。研究开始时，病例已发生，性质是“回顾性”的。时间是从过去追查到现在。,回顾性定群研究 前瞻性定群研究 暴露因素 发病死亡 暴露因素 发病死亡 病例对照研究 现 况 暴露史 病例对照 调 查 过去 现在 将来,（一）暴露组选择 1特殊暴露人群 选择由于职业或其他原因暴露于某危险因素特别严重的人群。 2一个地区的全部人群 在一个地区

4、的人群中进行，可疑病因人群暴露率较高，发病率或死亡率也较高，且便于研究。 3便于随访人群 选择医疗就诊，随访观察特别方便的人群。,二、研究方法,（二）对照组选择 对照组与暴露组应具有可比性，即人群除暴露因素外，其它各种因素或人群的特征（年龄、性别、民族、职业等）应尽可能与暴露组相似。 均衡性分析考核两组的可比性 1内对照 以人群中暴露级别最低的一组作为对照组 2人群对照 不另设对照，以一般人群作为对照 3另设对照组（外对照） 选择一个与暴露组在年龄、性别、种族等方面相似的非暴露组为对照组 4多种对照,（三）样本大小估计,与病例对照研究的不同之处仅为符号P0与P1分别代表非暴露组与暴露组的发病率

5、或死亡率。,影响N的因素: 1暴露组发病（死亡）率的估计P1 2非暴露组发病（死亡）率的估计值 P0 3第一类错误概率 4第二类错误概率 ,Q1=1 P1 ， Q0=1 P0,Z 、Z 为正态分布值 P0 一般人群发病水平代替， P1较难计算，用相对危险度 RR估计 P1= RRP0,例：拟用定群研究方法研究暴露于某种药物与婴儿先天性心脏病之间的联系，假设已知非暴露组发病率为P0=0.008, 估计RR=2, 当=0.05 =0.1时,估计需要的样本量 (Z=1.96，Z=1.282),P1=RRP0= 20.008=0.016 Q0=0.992 Q1=0.984,每组样本量为3892人,（四

6、）资料来源与收集 1.人口学资料： 收集年龄、性别、婚姻、文化程度、经济收入等。 2查阅现有记录、档案 特殊暴露人群的职业史或医疗记录，了解暴露的性质和剂量，客观性好 3调查询问 询问暴露史，如烟、酒、生活习惯，常采用调查员直接询问或通信调查。,4医学检查或检验 调查对象的生理特征或生化指标 5环境资料 包括家庭环境、居住环境、工作环境、区域环境等 6追踪结局 直接法:函件调查、定期检查等 随访 间接法:医院病例、疾病报告等,研究实例 例1二硫化碳与心肌梗塞关系研究 Tolonen等在芬兰某粘胶纤维厂选择19421969年间具有五年以上二硫化碳接触史的工人343名为暴露组，在附近纸浆厂选择34

7、3名无二硫化碳接触史的工人为非暴露组。在选择时注意到年龄、出生地点以及对冠心病有影响的因素（如吸烟、运动习惯、血脂量）的均衡性，然后追踪观察二人群在19671972年的发病情况，结果如下：,表1 CS2 与心肌梗塞关系的定群研究结果 CS2组 对照组 RR 观察人数 343 343 1 死亡人数 21 9 2.3 死于心肌梗塞者 14 3 4.7 首次心肌梗塞发作者 11 4 2.8,表2 接触CS2与心肌梗塞发病关系,接触CS2 患心肌梗塞 未患者 观察数 % 有 25 318 343 7.29 无 7 336 343 2.04 合计 32 354 684 4.66,例2脑脉管炎与钩体感染

8、1953年湖北省雨量较多，一些地区爆发急性钩端螺旋体病。同年，这些地区的脑脉管炎病人显著增多，为了验证两者是否有联系，选择钩体病爆发区确诊为钩体病病人作为暴露组，当地健康人群为非暴露组，两组在年龄、性别方面均有可比性，追踪观察一年，结果如下：,发病人数 未发病人数 总人数 发病率 暴露组 12 351 363 3.31 非暴露组 1 817 818 0.12 合计 13 1168 1181,1率的计算 1）累积发病率(cumulative incidence) 2）发病密度(incidence density) 暴露人口由于迁移他处、死于其他疾病、中途加入等，应将变动着的人群转变为人时数代替人

9、数来计算，如人年，此种发病率称发病密度。如1个观察对象观察满一年为1人年。 2暴露人年的计算 1）小样本 从观察对象中剔除死亡、迁徙及失去联系者，补充新加入的人数来折算人年。,三、资料分析,例：男性各年龄组各年末存活人数,小于45岁组的暴露人年数： (607+547)/2+(547+471)/2+(392+324)/2+ +(148+110)/2 =2875.5,若3名45岁以下男性死亡,死亡率= 3/2875.5 X 105 =104.3/105人年,4554 598 596 604 599 603 625 598 562 538 510,45 607 547 471 392 324 246

10、 210 179 148 110,年龄 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 组 12.31- 12.31,2)小样本:算各人随访人年数,各年龄组的总人年数 例: 有3人从开始观察日至1981.1.1止,逐个计算人年,对象 出生日期 进入研究日期 退出研究日期,1927.3.21 1966.7.19 1977.9.14(迁居外地) 2 1935.4. 9 1961.11.11 1973.12.1(死亡) 3 1942.11.12 1970.2. 1 1981.1. 1(随访结束),年龄 对象1 对象2 对象3 暴露人年,合计 11.

11、15 12.06 10.92 34.13,61.11.1165.4.83年 70.2.172.11.11/2年 6.19 4月27天,3.41人年 9月10天,2.78人年 65.4.970.4.8 72.11.1277.11.11 10.00 5人年 5人年 66.7.1967.3.20 70.4.973.12.13年 77.11.1281.1.1/3年 7.46 8个月,0.67人年 7月22天,3.65人年 1月20天,3.14人年 67.3.2172.3.20 5.00 5人年 5.48人年 5.48,25 30 35 40 45,3.统计学检验,如前例2 可用X2检验(四格表),发病

12、 未发病 合计 %,暴露组 12(a) 351(b) 363 3.31 非暴露组 1(c) 817(d) 818 0.12,合计 13 852 1181,df=1 P0.01 差异有高度显著性,4. 联系强度的测量 1)相对危险度(relative risk) 也叫危险比(risk ratio)或率比(rate ratio)。是暴露组发病（死亡）率与非暴露组发病（死亡）率的比值，简称RR。 RR说明暴露组发病或死亡为非暴露组的倍数。 RR1说明暴露因素与疾病为正联系，暴露可能是危险因素； RR1说明暴露因素与疾病为负联系，暴露可能具有保护意义。 相对危险度与联系强度,RR的大小 联系的强度 0

13、.91.0 1.01.1 无 0.70.8 1.21.4 弱 0.40.6 1.52.9 中等 0.10.3 3.09.9 强 0.1 10 很强,例2 RR=3.31/0.12=27.6 联系很强,2)特异危险度(attributive risk) AR 也称归因危险度，或称率差 (rate difference, RD)，是暴露组与非暴露组发病率的差值。AR表示完全由暴露因素所致的危险度,例2 AR=3.31-0.12=3.19%,RR与AR的区别 RR评价暴露与疾病的联系强度,不说明绝对危险度的大小 用于病因研究 AR表示某因素对疾病的绝对危险,用于公共卫生决策。,例: 吸烟对不同疾病的

14、AR和RR,结果说明吸烟对每个受害者来说，患肺癌的危险性比患心血管病的危险大得多。 但就整个人群来看，吸烟引起心血管病的死亡率却比肺癌的高。 前者具有病因学的意义，后者更具有疾病预防和公共卫生上的意义。,疾病 RR AR,肺癌 48.33 4.49 10.8 43.48 心血管病 294.67 169.54 1.7 125.13,死亡率1/105 吸组 不吸组,3）人群归因危险度 (population attributive risk，PAR) PAR=It-Iu It为全人群的发病率或死亡率，Iu为非暴露组的发病率或死亡率。 说明某一人群因暴露于某因素所致的发病率或死亡率。 而AR未考虑人

15、群暴露于危险因素的比例,例：暴露组肺癌发病率Ie为0.96%0,非暴露组肺癌发病率Iu为0.07%0，人群发病率It为0.15%0， RR= Ie / Iu =13.7 AR= Ie - Iu = 0.96-0.07=0.89%0 PAR=It-Iu =0.015 %0 - 0.07%0 =0.008 %0,（一）常见偏倚 1.失访偏倚 研究对象由于移居外地、外出、不合作或死于其他疾病未能追踪观察到，以至在研究中丢失。 影响研究真实性，其程度取决于： 1）失访人群的质，即失访人群与未失访人群在所研究的主要方面区别 2）失访人群的量，小于观察人群总数的5%，偏倚不大,四、定群研究中的偏倚及控制,

16、2选择偏倚 任何非研究因素在研究人群中与一般人群分布不一致，暴露人群或非暴露人群划分错误。 往往高估或低估联系强度 3测量偏倚 对疾病诊断缺乏正确标准，或测量仪器精确性差，造成漏诊或误诊 4混杂偏倚 如性别、年龄等,（二）偏倚控制 加强对调查员的培训，注意调查方法和调查技巧 1失访偏倚控制 加强随访调查，建立制度保证减少人数，失访率5% 2.选择偏倚控制 选择研究对象时应缩小其特征范围,按规定标准选 3.测量偏倚控制 改进测量手段,选用精确性强的仪器,加强特异性诊断和客观的标准 4.混杂偏倚控制 采用标准化方法计算发病率(死亡率),按混杂因素(年龄、性别)进行分层，多元分析,（一）概念 以一个范围明确的人群为对象，利用历史的资料和记录，将人群按研究开始的暴露史分组，观察起始点，由现在向后推到过去的某个时间开始，到其后某时点或直到现在，或延伸到将来某一时点为止，调查此期间的发病（死亡）。 必须具备的资料：确切的暴露资料，开始与停止暴露时期，群组每一成员的出生日期，成员死亡的日期和死因，发病（死亡）诊断日期、依据,五、回顾性定群研究,（二）和前瞻性的区别 1从过去追踪到现在，研究时间短 2只能依靠一些记录资料、检查数据或个人资料，较为有限 3收集过去的暴露史，而前瞻性定群研究收集现在暴露资