药物合成中常见反应.ppt

1、一、卤化反应 Halogenation Reaction,定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团。 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,一、卤化反应 Halogenation Reaction,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,卤 化 反 应 的 类 型,饱和烷烃取代 不饱和烃加成 芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基-位的卤置换 羧酸 羟基的卤置换,不饱和烃加卤素,F CI Br I F与不饱和烃反应太剧烈 CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + CI2 CICH2CH2CI + I2 ICH2C

2、H2I (I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应),卤素对炔加成得反式二卤烯烃,不饱和酸卤内酯反应,脂肪烃的卤取代反应,脂肪烃的卤取代反应,脂肪烃的卤取代反应,芳烃卤代反应,芳烃卤代反应,芳烃卤代反应,二、烃化反应 Hydrocarbylation Reaction,定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基取代的反应,烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香,分类 1）按形成键的形式分类,C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 C-C,分类 2）按反应历程分类,SN1 SN2 亲电取代,分类 3）按烃化剂的种类分类,卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯

3、 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂,应 用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,氧原子上的烃化反应,一） 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 ）酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化,1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,通式 Williamson 醚合成方法,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1 因此，在实际工作中应结合实际

4、情况选择合适的卤代烃及恰当的反应条件，避免重排或消除反应的出现。,1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,3、以环氧乙烷类作烃化剂,三、缩合反应 Condensation Reaction,1 Aldol缩合 （羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催

5、化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,1 Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合,应用,2 芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮,机理（关键：如何来制造一个碳负离子）,四、酰化反应 Acylation Reaction,常用的酰化试剂,1、氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应,1、氧原子的酰化反应,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水

6、 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,2、氮原子的酰化反应,五、重排反应 Rearrangement Reaction,定义:同一分子内部一个原子重排到另一个原子,形成新分子。 A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团,Wangner-Meerwein重排 醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时 烯烃进行亲电加成时发生的重排,六、氧化反应 Oxidation Reaction,定义: 狭义：加氧去氢 广义：电子转移，使C上电子云降低,特点：条件难以控制 实验室和工业上不同,工业上用O2,

7、1 氧化成醛,铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基,二氯铬酰（Etard埃塔试剂） 制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水,硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6） CAN,（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）,2氧化成酸或酮,七、还原反应Reduction Reaction,催化剂 Ni , Pd , Pt,1、镍为催化剂:,RNi(Raney Ni)(活性Ni):,2、铂（Pt）为催化剂,亚当斯催化剂,亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一 1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发表了405篇文章。 美国亚当斯化学奖 Roger