SGLT2类降糖药物课件

1、糖尿病治疗的新靶点SGLT 2抑制剂1。学会交流PPT，糖尿病发病率，2。学会交流。学会交流PPT，肾脏在葡萄糖代谢中的作用，4。学会交流PPT，钠-葡萄糖协同转运SGLT，它有两个亚型，即SGLT1和SGLT2。小肠粘膜上的SGLT被命名为SGLT1。肾小管细胞被命名为SGLT2。5。学习与PPT沟通，生物体中的葡萄糖必须依靠细胞膜上的葡萄糖转运蛋白来“穿越”细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中有两种主要类型的葡萄糖转运蛋白，一种是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)，由SLC5基因编码。另一种是葡萄糖转运蛋白(GLUT)，促进扩散，属于SLC2家族。6、学习交换PPT时，两种SGLT参与了

2、葡萄糖的重吸收过程(图1): SGLT1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管的S3段，并可在心脏和气管中少量表达，以钠葡萄糖2:1的比例转运葡萄糖和半乳糖，负责重吸收10个滤过的葡萄糖；SGLT2主要分布在肾脏近曲小管的S1段，以钠-葡萄糖1:1的比例转运葡萄糖，介导90%滤过的葡萄糖的重吸收，通过钠/钾ATPase提供能量，并主动将滤过的葡萄糖逆着浓度梯度转移到肾小管细胞中(表)。与SGLT不同，葡萄糖转运蛋白以扩散促进的方式沿浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT进入细胞，通过上皮细胞基膜侧的葡萄糖转运蛋白转运到周围的毛细血管网，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收(图2)。

3、7、学习交流PPT，正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收，肾小球葡萄糖滤过率随血浆葡萄糖水平的增加而逐年增加。当血糖低于8.3毫摩尔/升时，过滤后的葡萄糖可被再吸收100倍。当血糖高于8.3毫摩尔/升时，葡萄糖再吸收速率低于葡萄糖过滤速率，此时可在尿液中检测到糖，因此将8.3毫摩尔/升的血糖水平视为肾糖排泄的阈值。当血糖继续升高到13.3 mmol/L以上时，肾小管对葡萄糖的重吸收达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随着肾小球葡萄糖滤过的增加而增加，而是葡萄糖排泄继续增加，因此将13.3 mmol/L的血糖水平视为饱和阈值。8，学习交换PPT和钠-葡萄糖共转运体SGLT治疗糖尿病的机制。SGLT2是一种

4、低葡萄糖亲和力的转运系统，在肾脏中特异性表达，在肾近曲小管的糖重吸收过程中发挥重要作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略，它通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收来增加尿糖的排泄，从而治疗2型糖尿病。9，学习交流PPT和钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制，10，学习交流PPT、达立普利和早期SGLTs抑制剂。20世纪60年代，Ehrenkranz等人11发现苹果根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏和小肠中的葡萄糖转运。1987年，罗塞蒂等人提出了通过增加肾脏葡萄糖排泄来治疗糖尿病的假说。在动物实验中，根皮苷能降低部分胰腺切除术大鼠的血糖，恢复胰岛素敏感性，但停止根皮苷后，高血糖

5、和胰岛素抵抗又重新出现。在同一糖尿病动物模型中，根皮苷可降低血糖，同时改善胰岛素分泌，提示高血糖本身是促进胰岛素抵抗和降低B细胞功能的重要因素。口服根皮苷可改善正常小鼠的糖耐量，但对胰岛素反应无影响。根皮苷是SGLTs转运蛋白的有效竞争性抑制剂。然而，根皮苷不能用作治疗T2DM的药物，原因如下。的肠道吸收率很低。它不是选择性SGLT2抑制剂，但对SGLT1有很强的抑制作用，SGLT 1促进了渗透性腹泻的发生。11，学会在市场上交换PPT和达格列奈。由于糖尿病药物的高安全性要求，目前只有两种SGLT2抑制剂被批准上市。2013年3月，此前，美国食品和药物管理局表示，卡介苗可能导致胆固醇水平升高，

6、这可能有患心脏病的风险，并可能增加会阴真菌的生长和尿路细菌的生长，但幸运的是，没有致癌风险。然而，另一种SGLT2抑制剂的市场之路并不平坦。2011年，由阿斯利康(AstraZeneca)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)联合开发的达帕利福津(Dapagliflozin)临床试验发现，服用该药物后，0.4%的女性患有乳腺癌，0.3%的男性患有膀胱癌，对照组的相应比例分别为0.1%和0.05%。尽管这一结果没有显著的统计学差异，但美国食品和药物管理局出于安全原因，于2012年2月拒绝了达格利京的上市申请，并要求开发商提供更多的研究数据。2013年7月，百时美施贵宝和阿斯利

7、康分别提交了新的营销申请和补充药物测试数据。2014年1月8日，美国食品和药物管理局最终批准使用达帕利福林治疗2型糖尿病，但同时要求制造商对药物相关风险进行上市后研究。早在2012年4月，欧洲药品管理局(EMA)就批准了达格利的净上市。12，学会选择性地交换PPT、达格列奈和达格列奈，有效地抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖。这种降血糖机制独立于胰岛素。13，学会交流PPT，英国常规初级保健：T2DM病患者开始用达格列汀改善HbA1c和体重；14、学会沟通PPT，并联合二甲双胍进行长期治疗：达格列汀可有效改善HbA1c和体重而不发生低血糖，对于二

8、甲双胍控制不佳的T2DM患者，达格列汀或格列吡嗪的降糖效果相似，但达格列汀可额外减轻体重且低血糖发生率低。在一项双盲3期临床试验中，接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者(基线HbA1c:7.7%)被随机分为两组：达帕利林(n=406)或格列吡嗪(n=408)。在滴药18周后，剂量稳定的治疗期持续34周。比较两组的疗效和安全性。15、学会沟通PPT并联合二甲双胍进行长期治疗：达格列奈能有效改善HbA1c和体重，无低血糖；16、学会沟通PPT，胰岛素二甲双胍对T2DM具有良好的疗效和安全性；17、学会沟通PPT，胰岛素二甲双胍对T2DM具有良好的疗效和安全性；18、学会沟通PPT，T2DM老年患者并

9、发心血管疾病和高血压：使用达格列汀不会增加心血管事件的风险；19.学会用PPT交流；使用dagliptin不会增加心血管事件的风险；20.学习交流PPT，达格列汀在亚洲人群中的肾脏安全性，一项汇总分析研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列汀用于亚洲2型糖尿病(T2DM)，21岁，学习交流PPT和达帕利林的药代动力学。在健康受试者中，dapagliflorin在口服给药后被迅速吸收，峰值时间Tmax为1 2小时，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为12.9小时。75%的药物原型和相关代谢物通过尿液排出，21%通过粪便排出。与空腹服用相比，本品的Tmax延长一倍，但吸收程

10、度无影响，可随食物服用。肾功能对达帕林的药代动力学有很大影响。轻、中、重度肾功能不全的糖尿病患者连续7天给予达帕利福林20毫克/天，药物达到稳定状态后24小时的尿糖排泄量依次为85、52、18和11克。肝功能不全对达帕林药代动力学的影响。轻度、中度和重度肝功能不全的患者口服10毫克。各组Cmax分别比肝功能正常组高12%、12%和40%，AUC分别比肝功能正常组高3%、36%和67%。22，学习交流PPT，治疗计划，1。单一疗法：一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照阶段研究评估了不同低剂量达格列汀对新诊断的2型糖尿病患者的有效性和安全性。将282例从未使用过口服降糖药的2型糖尿病患者随机分为4组，分别服用1、2.5、5 mg达帕利福林和安慰剂。各组的平均HbA1c在78%和8.1%之间。经过24周的治疗，每组达帕林的H