免疫抑制剂.ppt

1、同干化，免疫抑制剂的林爽应用，目录，免疫抑制剂概述糖皮质激素环磷酰胺列氟米特？麦科酚酸酯和环孢素A，中国慢性肾病流行病学调查，中国慢性肾病发病率：10.8%中国慢性肾病患者约：1.2亿中国透析患者：200-300万中国透析患者3793360 815822，卫生部血液净化品质管制中心2011肾小球疾病是中国ESRD的主要原因。epi demiology and particular features of glomerular diseases In Situ presented by prof Wang Haiyan-China，肾组织，血液循环，气体1949年，纽约的Farnsworth和B

2、arnett率先使用肾上腺素激素治疗地质性肾病。柴斯用氮芥治疗慢性肾小球肾炎，获得初步疗效。建立了利用免疫抑制剂治疗肾病的先例。1950年，Luetscher和Denning将可的松用于肾病。原发性肾小球疾病狼疮肾炎过敏紫癜肾炎系统性血管炎肾损害B型肝相关肾病冷球蛋白血症肾脏损害，免疫抑制剂用于肾小球疾病的历史，20世纪60年代肾病使用的免疫抑制剂相继增加。1963年，儿童肾病综合征通过环磷酰胺治疗得到了缓解。1966年，韦斯特等人扩大了在肾病中使用磷酰胺的范围。然后，苯丁酸氮芥末和黄嘌呤相继用于肾病的治疗。1971年贝尔静脉治疗甲襞尼龙冲击移植的肾脏急性排斥反应，为急性重症肾病的急救奠定了基

3、础。1985年林霉素还用于各种肾小球疾病的治疗。近年来，真菌酚酸、雷氟米特等新的免疫抑制剂也应用于临床，获得了一定的疗效。、1950 1960 1970 1980 1990 2000，X射线调查抗T细胞抗体OKT3和其他单项式，环磷酰胺硫嘌呤葡萄糖皮质类固醇，环孢素fk 778 fty 778免疫亲合成类A) Calciner FK506 b) TOR抑制剂：雷帕霉素和类似药物2。抑制细胞分裂/核酸代谢A)非选择细胞毒： Aza，CTX b)淋巴细胞选择性：MMF，Mizoribine，Leflunomide 3。Natural Substance a)葡萄糖皮质类固醇b) triptolid

4、e，1 .抗体类(b细胞，t细胞)a)多克隆抗淋巴细胞： ALG抗-ICAM c)人类鼠标kimera:抗CD20一元(梅罗化)，抗CD25一元(巴厘岛一元)D)人化：段细胞因子及其受体IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体，生物特征，葡萄糖皮质类固醇，免疫异常是许多肾脏疾病的重要发病机制。1935年发现的第一种糖皮质激素皮质醇在1949年应用于临床。糖皮质激素的种类更多，继续增加。抗炎和免疫抑制作用准确而强，在肾病的林爽治疗中有很广泛的应用。糖皮质类固醇，糖皮质激素的出现，爱德华卡尔文肯德尔(1886-1972)，蒂安杜斯卵磷脂(1897-1996)，菲尔1950年诺贝尔生理学或医

5、学奖共同获奖，科尔蒂索尔肾上腺素科蒂索尔(威廉莎士比亚、皮质醇、皮质醇、皮质醇、皮质醇、皮质醇)、药理作用和生理分泌的糖皮质激素主要影响物质代斯过程。超生理剂量糖皮质激素有抗炎免疫抑制等药理作用。糖抑制周围组织葡萄糖的摄取和利用，促进糖原二生血糖上升，促进党内性下降的蛋白质抑制合成，促进皮肤分解，减少伤口不愈合的肌肉质，减少肌萎缩性骨基质，骨质疏松，对儿童骨骼发育停滞，代谢的影响，脂肪促进脂肪分解，导致脸部和躯干脂肪增多产生对其他激素的支持作用)，糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有当糖皮质激素存在时，儿茶酚胺才能发挥对心血管的作用。，抑制IL2的合成，阻止T细胞激活。降低毛细血管的通

6、透性，促进水肿消退，组织各种活性物质释放减少。减少巨噬细胞和粒细胞与受损毛细管内皮的粘附，抑制趋化因子的发生。巨噬细胞吞噬抗原，阻碍细胞内部的转换。抑制磷脂酶2的作用，减少前列腺和白三烯的合成。阻止损伤和炎症组织释放的缓激肽释放。抑制中性蛋白酶、胶原酶和陈嘉桦星形剂的作用。抗炎作用、T细胞减少T细胞，在骨髓中重新分配，抑制不成熟、T细胞凋亡和抑制T细胞的抗原。巨噬细胞合成IL-1抑制MHC II抗原的表达抑制T细胞活性，抑制IL-2的合成和作用，抑制IL-3，4，6，干扰素等。免疫抑制作用，B细胞抑制B细胞增殖。抑制高容量抗体生产，促进抗体分解。对b细胞的作用相对薄弱。糖皮质激素分类根据半衰期

7、分为肠效，中效，单效激素。(抗盐强度基本上与半衰期有关)徐璐其他葡萄糖皮质类固醇免疫抑制强度和抗盐强度之间没有联系。甲襞尼龙地塞米松氢化可的松11 2.2 1 0.6 0，抗炎和免疫抑制，relative immuno suppressive potency of various cortic osteroids measured in vitro；1983年；Langhoff，作用机制，少量时糖皮质激素主要与受体结合，调节相关基因的转录和蛋白质表达，效果缓慢。在大量剂量下，与糖皮质激素受体结合的非电子效应，与膜受体结合的生化效应，与低亲和性受体结合，效果迅速。1 .基因调节途径(经典途径)、

8、糖皮质激素-糖皮质激素受体(GC-cGR)直接途径和DNA的糖皮质激素受体反应源(GRE)结合，激活或抑制该基因的mRNA转录。抑制mRNA印花(TNF、IL-1、IL-2、IL-6、ICAM-1等)，并启动IB(抑制NF-B启用)mRNA印花。间接途径与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。作用缓慢而持久。弗雷德尼松10-12MOL/L，2。GC-GR复合物介导的非电子作用，GR是糖皮质激素作用的主要受体，平时GR、热休克蛋白等细胞质蛋白结合成复合物，在细胞浆中处于非活性状态。细胞质蛋白包括蛋白质激酶信号转导途径中的部分激酶。大剂量有效快速，在几秒到几分钟之间发挥抗炎和免疫抑制作用

9、，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。强的松10-9 mol/L，200mg/d，3。细胞膜受体(mGR)的生化效应，泼尼松10-4 mol/L，4。大量糖皮质激素和低亲和力受体，正常情况下GC和糖皮质激素高亲和力受体(GRH)相结合，起生理和应激作用。病理情况下，GRH减少，靶细胞GC反应性下降，大量GC通过低亲和性受体(GRL)起作用。糖皮质激素通过细胞膜形成受体和糖皮质类固醇-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA部位(糖皮质激素反应元素)结合，然后开始基因转录，合成多种蛋白质。糖皮质激素-受体复合物通过非电子激活途径产生抗盐蛋白。糖皮质激素-受体复合物不仅抑制了靶基因的激活，

10、还影响了转录后细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成和分泌。药代动力学，正常人体每天皮质醇分泌量约20毫克；是。由下丘脑-垂体轴(HPA)控制，具有肾上腺素皮质激素(ACTH)，具有昼夜的生物节律，凌晨血浆中浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。内源性糖皮质激素的昼夜节律根据半衰期分为短效、中效、长效。短暂效果：可的松、氢化可的松等生物半衰期6-12h；中等效果：生物半衰期12-36h，例如强的松、强的松、甲泼尼龙；张晓：生物半衰期48-72h，例如地米松、贝塔米松。糖皮质激素种类，内源性，多种糖皮质激素的作用特征，氢化可的松，强的松，甲襞尼龙，地塞米松，1。C6甲基化，提高亲脂性，

11、提高组织渗透性，快速到达作用部位。作为活性药物，不需要经过肝脏。肝病时使用，肝负担不会增加，肝转换减少，不会影响药物疗效。与血浆蛋白结合少，血浆玻璃成分多。只有有利的糖皮质激素才有药理活动。与受体的亲和力最高。糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用通过糖皮质激素受体传递。血浆蛋白结合率是一定的线性关系。6.甲泼尼龙的血浆除去率稳定，不会随着时间的推移而增加。强的松龙的血浆除去率随着药物时间的延长而大幅增加，因此长期服用时有效的血液药浓度下降。7.根据半衰期和作用时间，每天服药一次更合适。8.盐皮质激素等作用弱，保留水钠的副作用小。甲泼尼龙的作用特征、剂量(mg)、玻璃部分AUC/总剂量AUC、血浆蛋白

12、结合率、药物去除、1 4 7 10 13 16 22 25 28 31 34 40 43 49 58 61 64 67 70 73 76、1 0 . 9 0 . 8 0 . 0肝硬化和门静脉高压引起的消化道出血；最近接受了胃肠吻合术。严重感染(病毒、细菌、真菌、活动性结核等)严重的骨质疏松症、严重的糖尿病、严重的高血压、精神病、青光眼、病毒性肝炎、药法、口服药物、强的松1毫克/千克/d(最大剂量为80毫克/)早上翻转一次，以最小化对HPA轴的抑制。逐渐减肥，减肥的时候第二天早晨突然可以穿衣服了。静脉药，严重水肿，胃肠水肿，影响糖皮质激素的吸收。病情严重时，应用甲襞尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-

13、1.0g/d 3天，必要时重复1-2过程。内源性糖皮质激素血液浓度为昼夜节律，上午8市值最高，上午4 5市值最低，这刺激下丘脑和脑垂体促进肾上腺素分泌激素(CRH)和肾上腺素促进激素(ACTH)。清晨服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小。糖皮质激素的作用主要与峰值浓度有关。晨吐的优点和理论依据，激素治疗反应的判断，激素敏感性泼尼松1mg/kg/d或甲襞尼龙0.8mg/kg/d治疗连续8周连续3天尿蛋白0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应迟缓，判断将激素治疗时间延长到16周。激素抵抗充分使用1mg/kg/d强的松或0.8mg/kg/d甲胞尼龙治疗8周无效。激素依赖性激素治疗有效。荷尔蒙减少过程或撤离后2周内复发，持续2次以上。，副作用，皮肤：青春痘，紫色，皮肤变薄，伤口愈合延迟，毛发浓密，Cushing外貌；消化系统：消化性溃疡，上消化道出血；心血管系统：高脂血