07第七章-药品上市后再评价与监测管理

第七章药品上市后再评价与监测管理Chapter7Post-marketingReassessmentandTestingManagementofDrug第一节药品上市后再评述第二节药物警戒与药品不良反应监测管理第三节药品召回管理主要内容：第一节药品上市后再评价

《药品管理法》33条明确指出：国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。一、药品上市后再评价（一）药品上市后再评价的概念

药品上市后再评价：是指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合药品的安全性、有效性、经济性、合理性原则作出科学的评估和判断。（二）药品上市后再评价的必要性1、药品研发者在药品上市前收集到的可能存在的药品不良反应信息是不完整的。原因有：①动物试验的结果不足以用于预测公众用药的安全性；②临床试验对象人数有限，且用药条件控制严格；③试验目的单纯；④药品不良反应存在“时滞现象”等。

2、在实际临床用药过程中不合理用药现象的严重性也决定必须进行上市后再评价工作。所以，对药品上市前潜在的、没有被人们发现的不良反应、特殊人群的用药评价和药品远期疗效的评价，都必须通过药品上市后再评价来完成。（三）药品上市后再评价的意义1、为药品监督管理部门的政策提供依据，提高我国药品监督管理水平；2、为新药研究开发提供选题依据；3、加大药品上市后管理力度，有助于加快新药审批；4、为最佳药物疗法提供咨询，指导和促进临床合理用药；5、为加强药品市场管理提供依据。二、药品上市后再评价的组织机构1、国务院药品监督管理部门负责药品上市后再评价工作；2、CFDA药品评价中心主要负责药品试产期及上市后的再评价和药品淘汰筛选的技术业务组织工作、药品不良反应检测的技术业务组织工作等。3、省级FDA协助监督管理本行政区内的药品上市后再评价工作；4、药品生产、经营企业是药品上市后再评价的主体；5、医疗机构是药品上市后再评价的具体操作实施单位。三、药品上市后再评价内容、实施与处理方式（一）药品上市后再评价内容

1、药品安全性评价

2、药品有效性评价

3、药物经济学评价1、药品安全性评价

药品安全性评价，是一个从实验室到临床，又从临床到实验室的多次往复过程。评价内容：在公众中考察经长时间应用药品发生的不良反应，以及停药后发生的不良反应；同时研究影响药品安全性的因素。2、药品有效性评价

药品上市后的有效性评价可充分补充上市前研究的不足，对全面认识药物的性质，掌握应用规律具有重要意义。评价内容：现有临床适应症疗效的再评价；新适应症疗效的再评价；3、药物经济学评价

药品经济性评价将药物的成本研究与临床疗效研究联结起来，既研究其经济性，又运用多学科方法评估药品的治疗价值。评价目的：合理选择和利用药物；高效、安全、经济、节省的提供医疗保健服务；使患者得到最佳的治疗效果和最小的经济负担，从而最大限度的合理利用现有药物资源。（二）药品上市后再评价实施与处理方式1、药品上市后再评价的实施方式

根据我国目前药物政策和市场情况以及企业、医务人员对再评价工作的认识水平，药品上市后再评价可采取定期系统性评价和不定期的专题评价相结合的模式。

①定期系统性评价：是根据市场现有药品的使用情况调查，按药品评价指导原则有计划、按系统的组织评价。②不定期的专题评价：是根据国家基本药物和非处方药遴选提出的需要以及不良反应事件的因果分析等的需要进行的评价。2、药品上市后再评价的处理方式（1）我国药品上市后再评价的处理方式①《药品管理法》42条规定：

CFDA对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。②《药品管理法实施条例》41条指出：

SFDA对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。③《药品注册管理办法》144条第5款指出：经SFDA再评价属于淘汰品种的不予再注册。我国药品上市后的处理方式：1、方式：药监部门对新药进行审评，对已批准生产、销售的药品进行再评价。2、处理结果：一般情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂停生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等；对疗效不确、不良反应大的应撤销药品批准证明文件等措施。（1）国外药品上市后再评价的处理方式美国的处理方式有：①发出临床治疗警告；②修改药品说明书；③对存在较严重安全隐患，但临床急需或没有更好的替代治疗药品，采取限制使用措施；④发布临床用药指南；⑤药品被召回，暂停药品生产或销售；⑥药品被撤销上市权。日本的处理方式有：

如遇下列任何一种情况的均将撤销其生产、销售和使用资格：①有效性未得到证实的；②与有效性相比，有害作用更显著；③无使用价值的；④性状、质量明显不合格的。第二节药物警戒与药品不良反应监测的管理Section2Drugvigilanceandmanagementofadversedrugreactionmonitorin国内外重大药品不良反应事件回顾1、沙利度胺事件2、苯甲醇致儿童臀肌挛缩症3、药物性耳聋治病？致病？（一）药物警戒概述1、药物警戒的定义与范围药物警戒发现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何药物相关问题的科学研究和活动。药物警戒的范围药品不良反应监测；药物误用或用药差错；药物滥用；假药和劣药；药物和器械（材）的用法错误；过期药物；用药剂量不当（过量或不足）；无足够依据扩展适应症；不良的药物相互作用或药-食相互作用；与药品相关的死亡率等（二）药品不良反应概述WHO对ADR的定义:是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的。我国对ADR的定义：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。1、药品不良反应（ADR）的定义

案例：清开灵注射剂严重不良反应

清开灵注射剂是中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。

全身性损害过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等心血管系统损害低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等。呼吸系统损害呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等。神经系统损害抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹痉挛、嗜睡、意识障碍等。ADRWHO对ADE的定义:药品治疗过程中出现的不良临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。我国对ADE的定义：患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。2、药品不良事件（ADE）的定义案例：“欣弗”药品不良事件“欣弗”，这个和“幸福”几乎同音的词，属抗生素药品，适用于敏感细菌引起的感染性疾病。该药临床上主要用于敏感的革兰阳性菌、厌氧菌引起的多种感染。但在06年的一段时间里不少患者在用后发生严重不良事件。经查，该公司2006年6、7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。严重ADR：因使用药品引起的以下损害情形之一：死亡、致癌或畸或出生缺陷、对生命有危险并能致永久或显著伤残、器官永久损伤、住院或住院时间延长。

新的ADR:是指药品说明书中未载明的ADR。

药品群体不良反应:相对集中时间、区域内，用同一企业的同一药品的过程中出现的相似的多人ADR。3、有关ADR相关概念

A型ADR:由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关特点：能预测，发生率较高而死亡率较低；副作用与毒性反应均属此类。

B型ADR:是与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。特点：难预测，发生率低而死亡率高；变态反应属此类。4、药品不良反应的分类

C型ADR:又称迟现型不良反应。发生率高，非特异性，机制复杂，潜伏期较长。特点：致畸、致癌、致突变作用.（三）药物警戒与药品不良反应监测的关系药品不良反应监测药物警戒监测对象药品不良反应。除了药品不良反应，还包括与药品相关的其他安全问题。目的收集未知的药品不良反应的信号，尽早发现未能在新药临床试验中发现的药品不良反应。监测与减少、避免可能发生的任何药源性损害。监测期限一般在上市后进行。贯穿于药品上市前研究、上市后安全性监测及再评价、最后撤市和淘汰整个药品生命周期。研究方法采用自发报告、集中监测、处方事件监测、数据库链接等。除了采用自发报告、集中监测、处方事件监测、数据库链接，还有观察性研究、定向临床调查和描述性研究等。近年发生的药品不良反应/事件1、2001年，“梅花K”黄柏胶囊事件；2、2006年，亮菌甲素注射液事件；3、2006年，安徽华源“欣弗”事件；4、2006年，人用狂犬病疫苗”案件；5、2007年，甲氨蝶呤事件；6、2008年，完达山“刺五加”事件；7、2009年，青海双黄连事件；8、2014年，辽宁依生制药疫苗不合格；9、2016年，山东非法经营疫苗案；10、2018年，长春长生问题疫苗事件。二、药品不良反应监测与管理制度

1.机构和职责行政机构：国家食品药品监督管理部门；省级药品监管部门；设区的市级、县级药品监督管理部门；县级以上卫生行政部门。专业机构：ADR监测中心承办2.报告制度国家实行ADR逐级、定期报告，必要时越级报告。

（一）我国药品不良反应报告与监测SFDA卫生部国家ADR监测中心新的、严重的3日内报告群体不良反应立即报告省级ADR中心新的、严重的不良反应15日内报告、死亡病例及时报告群体不良反应立即报告至省药监局、省卫生厅及ADR监测中心药品生产企业药品经营企业医疗卫生机构每季度每季度每半年（二）药品不良反应报告程序

（三）ADR报告要求1.药品生产、经营企业，医疗机构：发现可能与用药有关的ADR，应详细记录、调查、分析、评价、处理、报告。2.监测期内药品：报告所有ADR，每年汇总报告；监测期满后报告新的和严重的ADR，每5年汇总报告1次。3.进口药品：首次获准进口5年内所有ADR,满5年则报告新的和严重ADR。在境外因不良反应暂停销售、使用和撤市的，应在1日内报告国家ADR监测机构。生产、经营企业和医疗机构对药品的ADR应进行分析、评价，采取措施减少和防止重复发生对确认有严重ADR的药品，及时发布警示信息，修改包装、标签、说明书，暂停生产、销售、使用SFDA根据分析评价结果，采取措施：责令修改药品说明书；暂停生产、销售和使用；对不良反应大或其它原因危害人体健康的药品：撤销药品批准证明文件，并予公布ADR监测中心对收到的ADR和ADE核实、分析，提出关联性评价意见，提取需要关注的安全性信息，上报国家中心（四）药品不良反应报告评价与控制第三节药品召回管理Section3Drugrecallmanagement第三节药品召回管理

2007.12.10，CFDA颁布并实施《药品召回管理办法》，确立了我国的药品召回制度（缺陷药品管理模式），这一制度填补了我国缺陷药品管理的制度空白，标志着我国对缺陷药品的管理步入了规范化轨道。一、药品召回（一）概念

1、药品召回：指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

2、安全隐患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及公众身体健康和生命安全的不合理危险。假劣药不适用召回程序。

（二）药品召回的分类1、责令召回：是指药品监督管理部门经过调查评估，认为存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。2、主动召回：指在没有法律强制性规定的情况下，由召回企业出于自愿发起并实施的召回。（三）药品召回的等级——三级

一级召回：针对使用该药品可能引起严重健康危害的。

二级召回：针对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的。

三级召回：针对使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。（四）药品召回的实施1、药品生产企业是药品召回的主体，应建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，并按规定及时报告。

2、《药品召回管理办法》规定，药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施，一级召回在24h内，二级召回在48h内，三级召回在72h内通知到有关药品经营企业、使用单位，停止销售和使用该药品，同时向所在地省级FDA报告。3、药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级FDA备案。二、药品品种淘汰1、药品品种淘汰概念