北医药物治疗学-移植免疫及肾移植.ppt

1、移植免疫与肾移植药物治疗,移植,将一个个体（供者）健康的细胞、组织、器官置换另一个个体（受者）丧失功能的细胞、组织、器官,已成为现代医学治疗的重要手段,器官移植的分类,根据供受体之间的差异： 同系移植 isograft transplantation 自体移植 同种异体移植 allograft transplantation 异种移植 xenograft transplantation,根据移植位置： 原位移植 Orthotopic transplantation 异位移植 Heterotopic transplantation,器官移植的分类,根据供体来源不同： 尸体供体移植 cadaver

2、ic donor transplantation 活体供体移植 living donor transplantation 亲属间活体供体移植 非亲属活体供体移植,根据移植器官数量不同： 单器官移植 多器官联合移植 combined transplantation multiple organ transplantation,移植物种类,支架组织移植：角膜、骨骼、软骨 筋膜及血管等 生命器官移植：皮肤、肾、心、肝 胰、肠、骨髓、内分泌腺等； 细胞移植：胰岛细胞移植、骨髓细 胞移植。,肾移植,器官移植中疗效最稳定、最显著,肾移植的适应症,任何肾脏疾病引起的不可逆的肾脏功能衰竭 肾脏替代疗法： -血

3、液透析 -腹膜透析 -肾移植 血肌酐大于707 mol/L或者肌酐清除率小于5-10 ml/min。 目前认为血肌酐大于530 mol/L，无心包积液和胸水，如有合适肾源，可以不透析直接行肾移植术。,肾移植,同种异体肾移植的成功不仅限于外科手术 移植排斥反应是器官移植功能障碍最重要的原因之一 移植免疫学,移植免疫学Transplantation immunology,研究移植物与受者（又称宿主）相互作用引起免疫应答的理论和实践的一门科学。 它是免疫学的分支学科之一，与实验生物学、遗传学、外科和整形外科学关系密切。,移植免疫,由于供、受者间存在免疫差异，排斥反应亦始终存在，移植免疫学研究排斥反应

4、的机理，以便防止、控制排斥反应，致使移植物长期存活。,相关概念,移植抗原 MHC: major histocompatibility complex 主要组织相容性复合物 HLA: human leukocyte antigen 人类白细胞抗原系统,移植抗原,免疫系统的激活需要受者的B细胞或T细胞识别移植抗原，已被鉴别出来的移植抗原有： MHC抗原 次要组织相容性抗原：mH抗原 血型抗原 组织特异性抗原,MHC、HLA基本概念,MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群 人类的MHC称为HLA，位于第6对染色体短臂，它们编码的抗原决定着人体的组织相容性，其产物参与免疫反应的抗原递呈

5、和T 细胞激活,启动免疫应答，并在免疫调节中起着重要的作用。,HLA系统,HLA系统：主要组织相容性复合体 HLA-类抗原：HLA-A、B、C系列抗原 HLA-类抗原：HLA-DR、DQ、DP系列抗原 HLA-类分子：补体成分,移植排斥反应主要由供受者间各自存在的组织相容性抗原差异所致,移植前组织相容性检查 配型检查,移植前检查,ABO血型 群体反应性抗体(PRA) HLA配型和氨基酸残基配型 混合淋巴细胞培养(MLC) 补体依赖淋巴细胞毒试验(CDC),供、受者间的免疫差异 始终存在,排斥反应,HLA的多态性比其他任何遗传系统都高，无亲属关系的人群中很难找到1个HLA相同者（同卵双胞）,移植

6、排斥反应,实质上是一种免疫反应 体液免疫 细胞免疫 是导致移植失败的主要原因 是器官移植药物治疗的核心,移植排斥反应类型,移植物抗宿主反应 Graft Versus Host Reaction(GVHR) 主要见于骨髓移植（多能干细胞）或其他免疫细胞移植,移植物抗宿主反应（GVHD)发生条件： 1、移植物中含足够数量的能识别、攻击宿主的免疫活性细胞 2、宿主处于免疫无功能或免疫缺陷状态无法清除植入的细胞 3、宿主与移植物间的组织相容性不同,移植物抗宿主病,移植排斥反应类型,宿主抗移植物反应 Host Versus Graft Reaction（HVGR) 1、超急性排斥（hyperacute

7、rejection, HAR） 2、加速性排斥（accelerated acute rejection） 3、急性排斥(acute rejection, AR) 4、慢性排斥(chronic rejection, CR),超急性排斥反应（hyperacute rejection, HAR）,不可逆性的体液性排斥反应 常发生在移植肾血液循环恢复后几分钟或几小时 也可在术后2448小时内发生,超急性排斥反应（hyperacute rejection, HAR）,发病机制：预存抗体 天然抗体：血型抗体、异种抗体 非天然抗体：移植前致敏的原因有输血、 妊娠和以往的移植 预存抗体与血管内皮抗原结合，激活

8、补体，引起多形核和单核细胞趋化，导致内皮细胞损伤，启动凝血反应,超急性排斥反应（hyperacute rejection, HAR）,防治： 移植前常规交叉配型可有效预防超急性排斥反应的发生 超急性排斥反应无有效的治疗方法，确诊后应尽早切除移植肾,加速性排斥反应（accelerated acute rejection）,以体液性免疫反应为主的排斥反应 一般在术后35天内发生 与超急性排斥反应作用方式相似 速度远比超急性排斥反应的结合慢 现有治疗方法仅能使不到一半的加速性排斥反应逆转,加速性排斥反应（accelerated acute rejection）,发病机制： 低浓度预存抗体 相同抗原再

9、次刺激引起的再次免疫应答（回忆应答） 新抗原诱导抗体迅速产生,急性排斥反应(acute rejection, AR),是各类排斥反应中最常见的一种 是细胞免疫和体液免疫共同介导的排斥反应 常发生在移植后1周至3个月内 发生率25%50% 90%以上可被逆转,急性排斥反应(acute rejection, AR)分型,急性体液排斥反应：约5%10% acute humoral rejection, AHR 针对血管内皮细胞抗原（HLA抗原）的IgG抗体激活补体引起，可能也有淋巴细胞参与 急性细胞排斥反应：约90% acute cellular rejection, ACR T细胞介导的免疫反应是

10、ACR的基础,慢性排斥(chronic rejection, CR),免疫因素介导的移植肾功能缓慢减退 手术36月之后 肾功能进行性下降 慢性移植肾肾病 (Chronic Allograft Nephropathy, CAN) 一般 认为慢性排斥反应是急性排斥细胞坏死的延续和结果,排斥反应的防治措施,正确合理配型，选择理想供者 合理使用免疫抑制剂 诱导同种免疫的低应答性,药物治疗核心,预防,治疗,免疫抑制,排斥反应,常用免疫抑制剂,免疫抑制药物治疗,糖皮质激素 抗代谢类药物 钙调磷酸酶抑制剂 哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂 抗淋巴细胞抗体制剂 其它,糖皮质激素,糖皮质激素具有广泛的、非特异性免疫抑

11、制作用 可从多方面抑制免疫反应 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 溶解淋巴细胞，导致T淋巴细胞和B淋巴细胞及它们产生的淋巴因子减少，其中辅助性T细胞的减少更为显著 还可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面,糖皮质激素的用法,一线免疫抑制药物 大剂量冲击治疗 35天，静注或口服 甲泼尼龙 静注1000mg，QD 周期性治疗 长期口服， 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 30mg 5mg, QD,糖皮质激素的不良反应,库欣样面容和体态Cushings syndrome 易于感染 骨损害：骨质疏松，骨骼无菌性坏死 其他 目前所应用的糖皮质激素方案可将副作用大限度降低，但是不能完全避免,抗代谢类药物,一线免疫

12、抑制药物 抑制核苷酸的生物合成而使T细胞和B细胞增殖受到抑制 主要药物： 硫唑嘌呤 吗替麦考酚酯 咪唑立宾,依木兰,硫唑嘌呤azathioprine, Aza,6-巯基嘌呤的甲硝咪唑取代物 广谱的骨髓细胞抑制剂，抑制骨髓干细胞的增殖，是强有力的早期免疫反应抑制剂,硫唑嘌呤azathioprine, Aza,预防移植排斥反应 初始剂量5mg/kg 分两次口服 维持剂量2.0-2.5mg/kg 分两次口服 血管炎、系统性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、急性白血病细胞毒的维持治疗,硫唑嘌呤 的不良反应,骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药 肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸

13、消化系统症状：恶心、呕吐 过敏现象：发热、僵直、皮疹和间质性的肾炎较常见（2%病人） 长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋巴瘤）,硫唑嘌呤的安全性,不要求进行血药浓度监测，根据耐受性调整剂量 减量或停药： 明显的血小板减少或白细胞减少时 明显的肝功能障碍时 避免使用： 曾患有肝脏疾病的患者 原来有慢性肝病的患者，及时停药，损害仍可呈进行性发展趋势,硫唑嘌呤的安全性,硫唑嘌呤的安全性,避免与别嘌醇合用 非用不可时，硫唑嘌呤减量，并增加血常规监测次数 少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者（通过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大 常规监测全血计数,吗替麦考酚酯Mycophenolate Mofe

14、til, MMF,霉酚酸酯，骁悉(Cellcept) 一线免疫抑制剂 体内迅速水解成麦考酚酸(MPA)发挥作用,吗替麦考酚酯,高度选择性抑制淋巴细胞的生成及增殖 抑制B淋巴细胞形成抗体 高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖 可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生,吗替麦考酚酯,经典合成途径,经典合成途径,淋巴细胞,中性粒细胞,补救途径,MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径,吗替麦考酚酯,预防和治疗移植排斥反应 进食可使Cmax降低近40%，空腹服药 常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用 肾移植

15、患者：每日2次，每次1g,吗替麦考酚酯的不良反应,副作用远比硫唑嘌呤小 胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐 血液系统的症状：白细胞减少 巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增加,咪唑立宾 mizoribin, MZR,土壤真菌中分离出来 阻断嘌呤合成经典途径 对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用 预防移植排斥反应 治疗类风湿性关节炎,布累迪宁，布雷青霉素,咪唑立宾的不良反应,骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小 无明显肝毒性 胃肠道反应,钙调磷酸酶抑制剂Calcineurin inhibitor, CNIs,一线免疫抑制药物 抑制钙调神经蛋白(CN)信号通路，作用于T细胞活化早期阶段，阻断T细胞的活化、增殖过

16、程 主要药物： 环孢素 他克莫司,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,TCR,IL-2 受体,IP3,NFATc,NFATc,NFATc,Ca2+ 增高,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,IP3,NFATc,Ca2+ 增高,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,IL-2或其他细胞因子的启动子,PO4-,ER,钙调神经蛋白,v,IP3,NFATc,Ca2+ 增高,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,环孢素,Cyclosporine A/Ciclosporine A， CsA 山地明注射液、新山地明软胶囊、田可、新赛斯平 广泛地应用于器官移植，治疗和预防移植物抗宿主

17、反应（GVHD)；自身免疫疾病、重症肌无力,Cyclosporine A,土壤多孢子木霉菌中提取 在Ca2+协同下与胞浆环啡林(Cyclophilin,CyP)结合 主要作用于T辅助细胞和细胞毒性T细胞，对抑制性T细胞 无影响,Cyclosporine A,11个氨基酸构成的环状多肽 口服后由上段小肠吸收 吸收缓慢、变异大 受胆汁、进食及脂类食物影响 4-8mg/kg， 分两次，空腹 微乳化制剂药代动力学特征改善,但个体差异大,Cyclosporine A不良反应,肾脏毒性： 与阻断CN有关，与排斥反应难鉴别 常见：肝脏毒性，剂量正相关 神经毒性：不自主震颤，过量的表现 高血压、血脂代谢异常、

18、高尿酸血症 电解质紊乱（高钾血症） 牙龈增生、多毛,Cyclosporine A安全性,治疗药物监测 （Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 参考浓度：,Cyclosporine A安全性,经CYP3A微粒体酶系代谢，变成约15种代谢产物,Cyclosporine A安全性,避免与具有潜在肾毒性的药物合用 例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药 与可能引起高血钾的药物合用时须注意 例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂,他克莫司,Tacrolimus, Fk506 普乐可复 广泛地应用于各种实质器官的移植，可用于CsA的转换治疗,Tacro

19、limus,链霉菌培养液中提取出来 与FK506结合蛋白(FKBPs)结合 作用机制与环孢素类似，抑制淋巴细胞活性的作用比环孢素强10-100倍,Tacrolimus,难溶于水的大环内酯类 吸收不稳定 组织分布广、清除率低 个体差异大 口服每日.10.3mg/kg, 分两次服用， 空腹,Tacrolimus安全性,治疗药物监测，靶浓度ng/ml,Tacrolimus不良反应,高血糖（影响胰岛细胞，糖耐量降低 肾脏毒性 神经毒性（震颤、头痛、 运动障碍和癫痫发作） 高血压 高血脂,Tacrolimus安全性,经CYP3A微粒体酶系代谢，不少于15种代谢产物,哺乳类雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂

20、,西罗莫司sirolimus,SRL 又称雷帕霉素，Rapamycin,RAPA,RPM,sirolimus,吸水链霉菌培养液中分离得到 与PKBP结合，作用于mTOR 作用机制独特，阻断后期淋巴因子受体信息途径,不干扰细胞因子转录合成,sirolimus,v,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,TCR,IP3,PO4-,NFATc,NFATc,NFATc,Ca2+ 增高,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,IL-2或其他细胞因子的启动子,IL-2 受体,-mTOR-x Cdk2,增殖,钙调神经蛋白,PIP2,v,NFATc,sirolimus,三烯大环内酯类

21、 高脂饮食影响吸收 半衰期57-63hr 1天1次给药 首剂负荷量6mg 维持剂量2mg,sirolimus,与环孢素和皮质激素联合使用，预防实体器官排斥反应的发生 对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者，常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害,sirolimus,口服液： 60ml:60mg 稀释于清水或橙汁（orange juice）中，充分搅拌后立即饮用 保存于28度 开封后一个月内用完,sirolimus的不良反应及安全性,剂量依赖性的高胆固醇和高血脂 肾毒性数据不充足 贫血、白细胞减少、血小板减少 发热和胃肠道症状 电解质紊乱,应预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细

22、胞病毒感染 经CYP3A4酶系代谢，警惕药物相互作用,抗淋巴细胞抗体制剂,多克隆抗体 单克隆抗体,抗淋巴细胞血清(Antilymphocyte serum, ALS) 抗淋巴细胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ALG) 抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyte globulin, ATG),抗T细胞单克隆抗体：OKT3 抗IL-2受体抗克隆抗体：达利株单抗（赛尼派） 巴利西单抗（舒莱）,多克隆抗体制剂,阻断抗原与淋巴细胞的结合、杀灭和清除淋巴细胞，实现免疫抑制-清除性抗体 对淋巴细胞无关的抗原（血小板、红细胞）可发生交叉反应而导致全血象降低 动物源性，易诱发“细胞

23、因子释放综合征”，出现寒颤、发热、恶心、呕吐、腹泻等 首剂反应 强烈的免疫抑制，易造成过度免疫状态,多克隆抗体制剂应用,治疗、预防急性排斥反应 治疗耐激素性排斥反应，即激素冲击未逆转的排斥反应 血管性排斥反应 Scr迅速升高或出现无尿,抗CD3单克隆抗体-OKT3,破坏、清除体内特异性淋巴细胞亚群-清除性抗体 治疗难治性急性排斥反应 术后早期肾功能不良，发生急性肾小管坏死,抗细胞因子受体单克隆抗体 抗IL-2R(抗-CD25)抗体,T细胞表面IL-2R的a 亚单位结合，阻断T细胞增值和分化抑制性抗体 预防急性期排斥反应 达利珠单抗(Daclizumab)：重组人源化 赛尼哌1mg/kg，术前2

24、4hr给一次，术后每2周给一次，共5次 巴利昔单抗(Basiliximab)：人-鼠嵌合型 舒莱，每次20mg，术前2hr及术后4d各一次,肾移植免疫抑制药物治疗,免疫抑制治疗的目标,主要目标： 预防同种异源移植物由于排斥而丢失 新的目标： 防止所有急性排斥事件 急性排斥事件影响长期存活率 治疗急性排斥花费较高 急性排斥反应与死亡相关,免疫抑制治疗,免疫抑制不足,免疫抑制过度,排斥、 移植肾失功,感染、肿瘤,选择合适的免疫抑制方案，进行科学地、个体化用药,免疫抑制药物治疗,诱导治疗 维持治疗 治疗排斥反应,预防,诱导治疗,肾移植术前或者术后2周内使用清除性或抑制性抗体对受者进行的免疫抑制治疗

25、迅速抑制患者的淋巴系统，阻断排异反应的发生,诱导治疗,优点：推迟首次排斥时间、降低发生率 推迟具有肾毒性的CNI使用时间、减少用量 缺点：花费较大 容易发生首剂反应（抑制性抗体较少） 过度免疫抑制，感染和肿瘤 诱导治疗适合于致敏患者 使用抗体诱导治疗有逐渐增多的趋势,诱导治疗-抗体的选择,高度致敏和排斥危险性高的病人 多克隆抗体 OKT3 排斥危险性低的病人 赛尼派、舒莱,抗体诱导治疗,舒莱： 每次20mg，术前2hr及术后4d各一次 价格：9960元/支，20mg/支，2 赛尼派： 赛尼哌1mg/kg，术前24hr给一次，术后每2周给一次，共5次（国内一般用2次） 5050元/支，25mg/

26、支，4,维持治疗,维持治疗,终生用药 个体化治疗 尽量使免疫抑制达到最佳平衡状态-既可以防止排斥反应，又避免过度免疫抑制引起感染和肿瘤 联合用药 降低单一药物的毒性 相加和协同作用,维持治疗常用免疫抑制剂,钙调磷酸酶抑制剂（CNI） 环孢素(CsA) 他克莫司(TAC,FK506) 抗代谢药 吗替麦考酚酯（骁悉，MMF） 硫唑嘌呤(AZA) 皮质类固醇(ST) mTOR抑制剂 西罗莫司(SRL),常用免疫抑制方案,CsA+MMF+ST CsA+Aza+ST TAC+MMF+ST TAC+Aza+ST CsA+SRL+ST TAC+SRL+ST,免疫抑制方案,术后时间环孢素骁悉泼尼松(龙) （天

27、）(mg/kg)(g) (mg) 00.75 1000 15-81.5 1000 25-81.5 1000 35-81.5 500 4-305-81.5 30-20 31-181逐渐减量1.5逐渐减量 1824-51.5 5-10 36541.5 5-10,肾移植患者日常花费,新山地明25mg/#=12.08元, 1盒50#=604元 田可 25mg/#=6.98元 1盒50#=349元 6mg/kg.d50kg/25mg12.08元=144.96元/d, 4348.8元/m,骁悉 250mg/#=19.25 1盒40#=770元 1000mg/250mg.d 19.25=77元/d, 231

28、0元/m 硫唑嘌呤50mg/#=2.69元 1盒100#=269元 2.5mg/kg.d50kg/50mg 2.69=6.7元/d, 201.8元/m,美卓乐 4mg/#=1.67 1瓶30#=50元 强的松龙5mg/#=0.09元 1瓶100#=9.1元,普乐可复1mg/#=44.58元, 1盒100#=4458元 0.1mg/kg.d50kg/1mg 44.58=222.9元/d, 6687元/m,肾移植并发症,排斥反应 肾移植术后感染 肝脏损害 血液系统并发症 心血管并发症,外科并发症 急性肾小管坏死 胃肠道并发症 恶性肿瘤 心理情绪改变,治疗排斥反应,急性排斥反应,急性排斥反应(acute