替加环素文献汇报

1、,替加环素PK/PD特点及临床应用,汇 报 人： 培训专业： 指导老师：,目录,2,目录,3,四环素概述-1,4,一、发现史：,1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到 金霉素第一个天然四环素类抗生素。 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。 1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素。随后发现用在不含氯 的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素。,四环素概述-2,5,二、基本结构,四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素。 为四并苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构 。,四环素概述-3,6,

2、二、基本结构,6位去氧 5位加氧,6位去氧，去甲基 7位加N(CH3)2,多西环素,四环素概述-3,7,二、基本结构,9位加甘氨酰基,替加环素,四环素概述-4,8,三、分类,目录,9,替加环素简介,10,替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素,既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制,老虎素,替加环素简介,11,Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species

3、,ESKAPE,11,替加环素简介,12,Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile， Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species,ESCAPE,12,替加环素PD特点,13,1. Shao, Y., et al., Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in Citrobacter freundii isolates fr

4、om Anhui province, PR China. J Med Microbiol, 2011. 60(Pt 12): p. 1801-5.,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶； CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,替加环素PD特点,14,替加环素抗菌谱：G+,G-.非典型病原体，厌氧菌,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化t

5、RNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,对多数细菌为抑菌剂，对军团菌和肺炎链球菌为杀菌剂,2. Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999;43:738-44,替加环素PD特点,15,有效对抗多种耐药机制 对常见致病菌

6、(包括耐药菌)抗菌活性强,与其他四环素类或 其他抗菌药物不易 产生交叉耐药,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力,FDA批准替加环素适应症,16,替加环素已获FDA批准的适应症：,治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI) 社区获得性细菌性肺炎（CAP） 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI),Off lable indications MDR（多重耐药感染）感染 严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎,17,复杂性 阑尾炎

7、,复杂性 胆囊炎,腹腔 脓肿,肠穿孔,复杂性 憩室炎,胃/十二指肠穿孔,腹膜炎,其他,234 263 262,70 69 74,40 35 51 45,38 29 51 40,23 30 32 42,23 23 25 25,16 18 18 20,2 3 3 5,n=,治愈率(%),N=,替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率,95% CI： 1.1 % (6.8 % to 4.6 %),95% CI： 2.5% (6.4% to 11.4%),95% CI： 0.7% (17.0% to 18.8%),95% CI： 2.0% (17.0% to 21.8%),95% CI：

8、 0.4 % (22.1 %to 21.7%),95% CI： 0.0% (20.6% to 20.6%),95% CI： 1.1% (27.4% to 23.8%),95% CI： 6.7% (56.6% to 60.0%),3. Babinchak, T., et al., The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis, 200

9、5. 41 Suppl 5: p. S354-67.,替加环素临床研究,18,19,4. Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11 years with selected serious infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther 2012;34:496-507,一项多中心、开放式 II 期临床试验研究了58例8-11岁的儿

10、童患者推荐1.2mg/kg Q12h可以达到满意AUC/MIC.,替加环素临床研究,20,替加环素PK特点,替加环素是首个经非肠道的甘氨酰环类抗生素,初始剂量为100mg，然后50mgQ12h维持治疗，可用0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液，或者林格氏液稀释 最少滴注3060min 治疗cIAI及cSSSI推荐5-14天，治疗CAP推荐7-14天,用法用量及疗程,ADME,21,替加环素PK特点,替加环素广泛分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为7.2 - 8.6 L/kg，且其分布范围要超过血浆的分布容积可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加

11、环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,5. Peterson, L.R., A review of tigecycline-the first glycylcycline. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32 Suppl 4: p. S215-22.,ADME,22,替加环素PK特点,替加环素呈线性PK特点 首剂给予100mg后续50mgQ12h可达Cmax为866 233 mg/L 半衰期长为37 - 67 h在体内并不经过广泛的代谢可与其他经肝药酶代谢药物合用 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素在尿液和粪便中发现主要14C 标记物质，但

12、也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%,6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101,ADME,23,双通道排泄途径 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性 肾功能不全患者

13、（包括透析患者）无需调整给药剂量，在严重肝功能不全患者中需要调整剂量-首剂100mg后维持计量为25mgQ12h，并密切关注患者情况。,替加环素PK特点,ADME,约有59%通过 胆汁/粪便排泄消除,33%经尿液排泄,6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 201

14、1;51:93-101,药代动力学特性抗生素后效应(PAE),替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可 持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,24,25,替加环素临床应用,目录,26,替加环素不足,27,不推荐用于医院获得性肺炎（HAP） 不推荐用于呼吸机相关肺炎（VAP） 不推荐用于糖尿病引起的足部感染,7. Burkhardt O,

15、 Rauch K, Kaever V, et al. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents 2009;34:101-2,28,亚胺培南 (n=243),替加环素 (n=268),亚胺培南 (n=429）,替加环素 (n=440),CE人群,c-mITT人群,亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高,8. Freire, A.T., et al., Comparison of tigecycline with

16、imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51.,替加环素临床研究,在VAP患者亚胺培南明显缩短患者住院时间,治疗VAP患者的住院时间,住院天数,P=0.046,替加环素临床研究,29,8. Freire, A.T., et al., Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acqu

17、ired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51.,替加环素FDA警示：,30,31,替加环素可增加VAP及HAP的病死率，重度感染需慎重选用替加环素,研究显示药物原因引起的病死率各组间无统计学差异，在治疗MRSA及VRE感染时表现出非劣性疗效。,替加环素对于重度感染的疗效不佳,31,32,替加环素增加患者病死率，由于较低的临床疗效和抗菌能力，应避免在重症感染中单独应用替加环素。,感染类型及程度是HAP的一个重要危险因素。 继发性VAP是脓毒血症及死亡率的重要危险因素。,替加环素对于重度感染 的疗效不佳,9.

18、Kaewpoowat, Q. and L. Ostrosky-Zeichner, Tigecycline : a critical safety review. Expert Opin Drug Saf, 2015. 14(2): p. 335-42.,替加环素FDA黑框警示,33,FDA在2010年9月通告注射用替加环素可增加患者的病死率，在2013年9月将此严重不良反应写入黑色警示框。,34,替加环素黑框警示,影响替加环素临床疗效的原因包括,替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长,替加环素在体内的分布容积大，在组织中的分布浓度差异大。有报道显示，替加环素在血液、肺上皮细胞衬液以及骨组织中

19、的浓度较低。因此，替加环素治疗肺炎以及DFI（糖尿病足感染）的疗效可能不佳,替加环素对部分G-菌天然耐药，因此，替加环素能否有效治疗多重耐药G-菌感染一直存在争议,避免单药使用替加环素治疗重度感染， 并将其作为最后考虑使用的抗菌药物,替加环素应用现状,35,36,小结,37,参考文献,1. Shao, Y., et al., Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in Citrobacter freundii isolates from Anhui province, PR China. J Med M

20、icrobiol, 2011. 60(Pt 12): p. 1801-5. Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999;43:738-44 Babinchak, T., et al., The efficacy and saf

21、ety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis, 2005. 41 Suppl 5: p. S354-67. Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11 years with selected seri

22、ous infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther 2012;34:496-507 Peterson, L.R., A review of tigecycline-the first glycylcycline. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32 Suppl 4: p. S215-22. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a sin

23、gle intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101 Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, et al. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia:a pharmacokinetic viewpoint. Int JAntimicrob Agents 2009;34:101-2 Freire, A.T., et al., Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(2): p. 140-51. 9. Kaewpoowat, Q. and L. Ostrosky-Zeichner, Tigecycline : a critical safety review. Expert Opin Drug Saf