注射用辅料标准制定和安全性

1、注射用辅助材料标准的制定和安全性，中国食品压电石英药品检验研究院包装材料和药用辅助材料检验所孙会敏、01、03、02、04，背景介绍.目录、注射级药用辅助材料标准.注射级药用辅助材料对注射剂安全性的影响，表示感谢。 一、新英格兰调合中心(NECC )事件、01、02、03、04、未按照生产指令使用无菌药用辅料和原料，无菌工厂污染，最终引起甲基强的松冰乙酸酯类化合物(MPA )，2015年1月，美国司法部为新英格兰采购中心工作美国FDA调查污染的主要原因有：实施行政许可管理的药用辅料清单(第一份)、实施行政许可管理的药用辅料清单(第一份)、微球材料、合成技术对其缓释性能影响很大，二、注射用药用辅

2、料影响注射剂的安全性。 注射用药用辅料的特殊毒性，注射用药用辅料被污染，制剂没有末端灭菌技术，注射剂生产企业错误地使用了药用辅料、a、c、b、1，注射用药用辅料中的有毒有害杂质，注射用药用辅料中的过敏杂质， 注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用压电石英辅料中的变态反应性杂质乳糖、乳糖的生产工艺流程图：牛奶发酵后所得到的乳清(干物质乳糖脂肪灰分) 脱脂除去蛋白蒸发浓缩蒸发制冷晶成分除去母液清洗结晶成分除去洗水干燥粗制乳糖溶解过滤烟嘴结晶成分除去母液清洗粉碎筛选包装原料乳清中的残留蛋白为注射用乳糖过敏源注射用药用辅助材料中的变态反应性杂质乳糖(残留蛋白质)为y=-44.9060.8405(r=0.9

3、994 ) 10ppm-500ppm、39批乳糖中残留蛋白氮含量在11.5ppm-99.3ppm之间，国内外无口服水平的注射级乳糖法定标准，国外肺部给药吸入级乳糖的残留蛋白氮含量规定为32ppm， 国家食品压电石英药品监督管理局根据新药辅助材料非临床安全评价指导原则对注射用辅助材料和肺部给药辅助材料的安全性进行分类的不符合率为36%，值得注意的是并非所有国外产品的残留蛋白氮含量都合格，提示企业不能完全迷信国外产品品质，如果乳糖用于注射，自从购买原料后，企业就部分容易引起抗变态反应的药用辅料目录2、注射用药用辅料中的溶血性杂质卵磷脂，磷脂复合物主要从大豆和蛋黄中提取，以磷脂酰胆碱为主要成分，云同

4、步中含有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂等磷脂复合物成分， 目前药用磷脂复合物主要为大豆磷脂复合物，注射用药用辅料中的溶血性杂质卵磷脂(溶血磷脂)、注射用药用辅料中的溶血性杂质卵磷脂(溶血磷脂)与含有两个脂肪酸酸链的具有高亲油性的普通磷脂复合物相比，溶血磷脂的亲油性和亲水性平衡在低浓度下，溶血磷脂会改变血红细胞的形状，形成棘皮细胞球。 其浓度为210-4M时，溶血磷脂会溶解胞质膜。注射用药用辅料中溶血性杂质卵磷脂(溶血磷脂)、奎托宁hippalgaonkar et.al .AAPS PharmSciTech，(2010 )，在磷脂复合物生产过程中经水解作用生成LPC/LPE。 在乳剂灭菌中，磷脂

5、复合物将水解作用LPC/LPE，15，注射用药用辅料中的溶血性杂质卵磷脂(溶血磷脂复合物)，红霉素(1998 )，Ph. D. thesis，注射用药用辅料中的溶血性杂质卵磷脂(。 Ph. D. thesis，二六乙二醇，甲基乙烯二醇，2006年中国发生的“齐二药事件”齐齐齐哈尔第二制药有限公司，购买了二六乙二醇的“假甲基乙烯二醇”，配制了“亮氨酸注射液”，造成十侑人死亡。3、注射剂生产企业错误使用药用辅料，色谱条件：极性弹性灰水晶毛细管柱，固定液测定聚乙烯管二醇(PEG-20M )； 初始温度为50，保持5分钟，以每一分钟5的速度上升到220。 试料注入口温度为220，检测器温度为250。

6、1、异丙醇； 2、正丙醇； 3、二甲基甲酰胺； 4、乳酸乙酯； 5 .二甲基乙酰胺； 6 .二甲基亚砜； 7.1，2 -丙摇镜头二醇； 8.1，3 -丁二醇； 9.1，3 -丙摇镜头二醇； 10、苯甲醇； 11 .二六乙二醇12 .肉豆寇酸异丙酯； 13、三醋酸甘油酯酯类化合物； 14 .甘油15 .油酸乙基； 16、苯甲酸苄酯、国家药典委员会发布了“注射剂中16种常用辅料及相关杂质的测定方法”，甲基乙烯二醇、二六乙二醇，2、注射剂生产企业误用药用辅料，4、注射用辅料的特殊毒性，苯甲醇：作为注射剂常用溶剂，防腐剂和止痛剂。 毒副作用：易引起婴儿脑室内出血、溶血、低血压、局部刺激和臀肌挛缩症等。

7、 1 .含有苯甲醇的注射液，在说明书中应明确记载“本产品含有苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”2、要求使用苯甲醇作为溶剂的注射液时，其说明书应明确记载“本产品使用苯甲醇作为溶剂，禁止用于儿童肌肉注射”。苯甲醇、3、注射用药用辅料的特殊毒性(其他醇类药用辅料注射后的毒性副反应)、中国药用辅料行业的现状、2011年10家领先企业的市场占有率仅为15.20%，中国注射用药用辅料行业的现状， 注射用药用辅料生产企业自主提高质量的自主性不强，必须以注射用药用辅料标准诱导三、满足注射用要求的药用辅料药典标准少，甘油(注射用)、甘油(注射用)、PLGA (注射级) PEG系列(注射级)大豆磷脂复合物(注射级)蛋

8、黄卵磷脂活性炭(注射级)三、注射用药用辅料药典标准、吐温80 (注射用标准)、2010版药典较2005版药典增加过氧化值、砷化氢盐、环氧乙烷、环氧乙烷六环检验项目，10批环氧乙烷超标，7批样品过氧化值不合格21批中有11批不合格。 具体结果见下表： 27批/实抽21批，吐温80 (注射用标准)、吐温系列界面激活剂的定义与结构式、药用辅料手册第四版(郑俊民译)、吐温80 (注射用标准)、不同脂肪酸链长度、2010版药典标准检查结果不符合率为62% 过氧化值(7批)、环氧乙烷(4批)、环氧乙烷(2批)、酸值(1批)、黏性系数(1批)的修订11批的样品不适合这里的吸收峰也是原料的油酸、山梨糖醇、过氧

9、化水素水、六乙二醇， 由于二六乙二醇或过氧化水素水没有氧化原料，因此该峰可能是旧工艺的副产物峰或原料中的杂质。、Q3.分子量分布、Q4.脂肪酸组成、Q4.脂肪酸组成注射级产品数据、国产注射级多注音字80可以达到2015版药典公示稿的要求。 药典委员会根据聚山梨酯类化合物80 (注射用)质量标准起草情况的书信(国家药典综合发行2014351号)，对三家厂家的5批注射级样品进行了检验。 与安全性密切相关的质量问题、质量、纯度、厂家非法添加过氧化氢，吐温80自身成分复杂，过氧化氢含量测定、成分分离、结构确认、过氧化氢含量测定、过氧化氢含量测定、过氧化氢含量测定、结果成分复杂性：母核差异(索注音字坦、

10、异注音字) 脂肪酸种类差异(油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂精酸等)、油酸酯类化合物化程度差异(单、二、三、四酯类化合物)、环氧乙烷聚合度差异、成分分离及结构确认、液相条件改善流动相A:2%甲酸水； 流动相B:2%甲酸异丙醇、柱： aiglenteclipsexdb-c 18 (4.6x 150 mm、5 m )； 柱温： 30； 流速：1 mL/min； 样品体积： 20 L； 检测器： Alltech蒸发光散射检测器，离子“off”模式，漂移管温度： 100，N2流速1.0 L/min； 流动相： A=甲醇B=四氢呋喃； 梯度洗脱：从04.9min:100%B向90%B转移； 5.018.9mi

11、n:90%B迁移到20%B。 1919.1:20%B转移到100%B。 药用辅料手册：索注音字醇与环氧乙烷约20摩尔共聚而成的混合物：母核差异(索注音字醇无水物、异注音字醇无水物)油酸酯类化合物化程度差异(单、二、三、四酯类化合物)环氧乙烷聚合度差异。 成分分离和构造实证、成分分离和构造实证、未酯类化合物化的极性成分、不同的母核和酯类化合物化程度的油酸酯类化合物、成分分离和构造实证、9种成分的155物质、成分分离和构造实证、斑马鱼模型急性毒性试验、斑马狗急性毒性试验、斑马狗急性2、MW=1000-1500； 3、MW=1500-2000； 4、MW=2000-2500； 5、MW=2500-3

12、000； 6、MW=3000-3500； 7、MW=3500-4000； 8、MW=4000-5000； 9、MW=5000-6000； 10、MW=6000-8000； 11、MW=8000-10000； 结论：分子量分布狭窄、集中于1000-3000的吐温80，Beagle犬静脉给药后抗变态反应低，通过研究吐温80体外分子量分布可以预测体内类抗变态反应的强弱，吐温80质量与安全性相关研究种类的差异， 文献总结： 20%(200mg/kg )的20%(200mg/kg )的吐温80注射液注射到食蟹猴体内，猴子血压略有下降，未发现抗变态反应(数据由中检院安全评价中心提供)，恒河猴和人种相近， 类过敏试验结果与人相近，且美国FDA批准的吐温80静脉注射最大量为10结论：优质吐温80应按规定的接触剂量可作为注射用辅料。 试验动