T淋巴细胞(1).ppt

1、T淋巴细胞T lymphocyte,T淋巴细胞（T lymphocyte）,依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。,外周血：约占淋巴细胞总数的65%75%； 胸导管：高达95%以上。,内容,T细胞的分化发育 T细胞表面分子及作用 T细胞亚群 T细胞的功能,第一节 T细胞的分化发育,来自骨髓的祖T细胞（T lineage progenitor, pro-T）从胸腺皮髓交界处进入胸腺； pro-T细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发育成熟； 最终，发育成熟的T细胞进入

2、外周淋巴器官。,胸腺微环境对于T细胞分化成熟的的重要性,在分化早期，T细胞经历祖T细胞（pro-T cell）和前T细胞（pre-T cell）。 此时，胸腺细胞既不表达CD4，也不表达CD8，称为双阴性(double negative, DN)T细胞。 pro-T期链基因开始重排。 pre-T细胞表面表达pre-TCR pre-TCR由链和pre-T链组成 没有TCR 链表达 CD3低表达,一、双阴性细胞时期,pre-T增殖活跃开始表达CD4和CD8，形成CD4+CD8+双阳性（double positive, DP）T细胞。 链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。CD3表达水平逐渐升高

3、。 链重排抑制了链的重排，使定向分化为T细胞。 TCR可以与自身肽-MHC分子进行识别和结合,二、双阳性细胞时期,细胞表面出现高密度TCR和CD3，并组成TCR/CD3复合体。可以与自身肽-MHC结合 双阳性T细胞经历阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟的CD4+或CD8+T细胞，获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，能识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫。 T细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官。,三、单阳性T细胞时期,四、阳性选择,在胸腺皮质区发生的，双阳性T细胞与胸腺上皮细胞递呈的自身肽-MHC/复合物反应； 不能与自身肽-MHC分子结合或亲和力过高的DP细胞被克隆清除（95%左右的

4、细胞），TCR与自身肽-MHC分子以适当的亲和力结合的T细胞继续分化； 若识别自身肽-MHC-I类分子复合物，DP细胞表面CD8分子表达水平增高，CD4分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4-CD8+单阳性细胞； 若识别自身肽-MHC-II类分子复合物，DP细胞表面CD4分子表达水平增高，CD8分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4+CD8-单阳性细胞； 结果：获得自身MHC限制性,五、阴性选择,在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽-MHC I/II分子复合物结合。 能与自身抗原肽-MHC分子复合物高亲和性结合的SP细胞，则停止发育，不能结合的SP细胞则

5、发育为成熟的T细胞。 结果: 清除了自身反应性T细胞克隆, 产生自身耐受-中枢免疫耐受,V区基因 TCR的链 V、D、J基因 TCR的链 V、J基因 C区基因 位于V区的下游,六、TCR胚系基因结构及其重排,第二节 细胞的表面分子及其作用,TCR-CD3复合体 辅助受体CD4和CD8分子 协同刺激分子 丝裂原受体 其他表面分子,一、TCR-CD3复合体,TCR 类型：TCR、TCR 功能：特异识别MHC分子提呈的抗原肽（3个CDR） CD3 构型：和 免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM） 功能：转导T

6、细胞活化的第一信号,TCR与CD3分子以非共价键形式结合 功能：是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽，而CD3转导T细胞活化的第一信号。,TCR,抗原肽,MHC,T细胞,抗原提呈细胞,CD4 65%左右的外周血T细胞表达 单链，胞外区4个Ig样区 与MHC II类分子2非多态区结合 CD4+T细胞分为辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg） CD8 35%左右的外周血T细胞表达 异二聚体，胞外区各1个Ig样区 与MHC I类分子3非多态区结合 CD8+T细胞：细胞毒性T细胞（CTL）,二、CD4和CD8 分子,CD4和CD8分子是T细胞的辅助受体分

7、子,CD4和CD8分子参与TCR活化信号的转导,Cellular and Molecular Immunology, 7th Edition,CD4是HIV包膜糖蛋白gp120受体,三、协同刺激分子,CD28 B7家族 CTLA-4 B7家族 ICOS B7家族 PD-1 PD-L1/PD-L2 CD2(LFA-2) -CD2或绵羊红细胞 CD45 CD22 CD40L CD40 LFA-1 ICAM-1 T细胞 靶细胞或APC细胞,初始T细胞完全活化需双信号： 第一信号：TCR识别APC或靶细胞提呈的抗原肽 -MHC分子复合物，CD3向胞内转导 第二信号：协同刺激信号,1、CD28 表达：9

8、0%CD4+T细胞、50% CD8+ T细胞 配体：B7-1（CD80）和B7-2（CD86） 作用：胞内区含ITAM基序，参与传递T细胞活化的第二条信号 2、 CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, 又名CD152） 表达：活化的T细胞 配体：B7分子，亲和力显著高于CD28 胞内区含有ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM) 作用：与B7分子结合抑制T细胞活化信号转导,3、ICOS（inducible costimulator，又名CD278） 表达

9、：活化的T细胞 配体：ICOS-L 作用：在CD28后起调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖 4、PD-1 (programmed death 1) 表达：活化的T细胞 配体： PD-L1 和 PD-L2 。 作用：抑制T、B细胞的增殖及细胞因子的释放， 参与外周免疫耐受的形成,5、CD2 （LFA-2即淋巴细胞功能相关抗原2 ） 又称绵羊红细胞受体（E受体） 表达：95%成熟T细胞、50-70%胸腺细胞、 部分NK细胞 配体： LFA-3 （ CD58 ） 作用 介导T细胞与APC间粘附； 为效应T细胞提供活化信号 CD2抗体与CD2结合可旁路激活T细胞 玫瑰花环实验,6、CD45 （

10、白细胞共同抗原，leukocyte common antigen, LCA） 表达：所有白细胞 异构体： 单链，4种异构体（CD45RA, CD45RB, CD45RC, CD45RO） CD45RA：初始T细胞 CD45RO：活化或记忆性T细胞 作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导,7、CD40L (CD154，TNFSF) 表达：活化的CD4+T细胞 配体： CD40 作用：促进APC和T细胞的活化；参与B细胞应答 8、LFA-1 （Integrin家族） 配体：ICAM-1（IgSF） 作用：介导粘附，参与T细胞活化、增殖、分化、归巢,CD58,LFA-2,35,四、丝裂原（mitogen

11、）结合分子,丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。,T细胞丝裂原：刀豆蛋白A（ConA）, 植物血凝素（PHA）, 商陆丝裂原（PWM） B细胞丝裂原：脂多糖/内毒素（LPS），葡萄球菌蛋白A（SPA），商陆丝裂原（PWM）,非特异性淋巴细胞多克隆激活剂,细胞因子受体（如IL-2R）；FasL等,五、其它表面分子,根据活化阶段分类 根据TCR的组成分类 根据辅助受体分子分类 根据功能特征分类,第三节 T细胞的分类和功能,初始T细胞 naive T cell （Tn） 表达 ：CD45RA和L-selectin等 作用 ：

12、参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应 效应T细胞 effector T cell（Teff） 表达：高亲和力IL-2R、CD45RO等 作用：发挥细胞免疫的主要细胞 记忆性T细胞 memory T cell（Tm） 表达：CD45RO等 作用：介导再次细胞免疫应答,一、根据活化阶段分类,初始、效应和记忆T细胞的区别,二、根据TCR组成分类,T细胞 约占T细胞的9095% 识别与MHC分子结合的多肽 是参与特异性细胞免疫的主要细胞 T细胞 约占T细胞的510%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞； TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无MHC限制性 主要

13、功能：抗感染，抗肿瘤,CD4+ T细胞 外周血中占65% 识别MHC II类分子提呈的13-17个氨基酸残基的外源性抗原肽 分化为CD4+ Teff细胞，包括辅助性T细胞和调节性T细胞 CD8+ T细胞 外周血中占35% 识别MHC I类分子提呈的8-10个氨基酸残基的内源性抗原肽 分化为CD8+ Teff细胞，主要是细胞毒性T细胞，特异性杀伤靶细胞,三、根据辅助受体分子分类,辅助性T细胞 (helper T cell，Th) 细胞毒性T细胞 (cytotoxic T cell，CTL或Tc) 调节性T细胞 (regulatory T cell，Treg),四、根据免疫效应功能分类,1、辅助性

14、T细胞（CD4+Th细胞） Th1细胞 IL-12， IFN- 刺激Th0细胞分化为Th1 分泌IL-2、IFN-、TNF-等 主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫 Th2细胞 IL-4和可溶性抗原是Th0分化为Th2的关键因素 分泌IL-4、5、6、10等 主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫感染 Th17细胞 IL-6，TGF-，IL-23和IL-1等参与其分化 分泌IL-17、IL-21、IL-22 介导炎性反应和固有免疫,1、辅助性T细胞（CD4+Th细胞） Th22细胞 主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复 分泌IL-22，IL-13和TNF- Th9细胞 由T

15、h2经TGF-和IL-4诱导产生 分泌IL-9 与自身免疫病、过敏性炎性反应相关 Tfh细胞（folicular B helper T cell，Tfh） 位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性T细胞 分泌IL-21，又称Th21细胞 辅助B吧在生发中心的存活、增殖和分化,2、细胞毒性T细胞 (cytotoxic T cell，CTL或Tc) CD8+ Teff 识别内源性抗原肽-MHC I分子复合物 作用 通过释放穿孔素(perforin)、颗粒酶(Granzyme)、颗粒溶解素 granulysin及淋巴毒素 LT对靶细胞特异性杀伤 FasL/Fas结合,诱导细胞凋亡,The Kiss of De

16、ath,3、调节性T细胞 (regulatory T cell,Treg) 表型： CD4+ CD25(IL- 2R链)+ Foxp3+ 介导免疫抑制作用：直接接触抑制；TGF-，IL-10间接抑制 自然性Treg（natural Treg cells，nTregs） 又称胸腺Treg（tTreg），占外周血CD4+T细胞的5-10% 诱导性Treg（inducible Treg cells，iTregs） 又称适应性Treg（aTreg），主要包括Tr1和Th3 其他型Treg CD8+ Treg,Treg直接抑制效应T细胞,Treg通过抑制APC间接抑制T细胞活化,T细胞, T细胞,T细胞

17、,CD4+CD8,CD4 CD8+,杀伤性T细胞,非特异性免疫,辅助性T细胞,调节性T细胞（Treg）,Fundamental Immunology,Balance = Health,Th1,Th2,TH3,Il-2, TNF, IFN-,IL-4, IL-10,Imbalance = Disease,Th2,Th3,Il-2, TNF, IFN,IL-4, IL-10,Th1,Suppression of NK cells Suppression of Cytotoxic T cells Increased incidence of neoplasia Increased cellular viral infection,Increased Ig production Increased eosinophil and mast cell degranulation Allergies, systemic autoimmunity, inflammation and pain,Th1,Th2,Th3,Il-2, TNF, IFN,I