第三十七章抗恶性肿瘤药

1、治疗恶性肿瘤的药物 襄阳职业技术学院 药学研究室,恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.,一 抗恶性肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期或时相特异性,二、抗肿瘤药的药理作用机制（一）细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期. 根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群,1.增殖细胞群 不断按指数分裂增殖 生长比率（growth fraction,GF） 增殖cell群/全

2、部肿瘤cell 增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大, 对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生 长比率(GF)较少,对药物不敏感.,2.非增殖细胞群 指的是静止期细胞, 无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指 暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发 的根源,对药物不敏感.(二) 增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程 中,可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化.根据这一变化又可将此 期细胞分成为四期:,1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期.2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂 作准备4.丝状

3、分裂期：M期,细胞一分为二（三）抗肿瘤药物的按细胞周期来 分类,1 周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大. 这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等)(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉 素),2 周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(2)作用于

4、M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱,（四）抗肿瘤作用的生化机制及分类 1 干扰核酸（DNA、RNA）生物 合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）如氟尿嘧啶等 嘌呤核苷酸互变抑制药（抗嘌呤药）如巯嘌呤等 抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）,蛋白质,酶,微管,柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管聚合,6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤 抑

5、制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成,5-氟尿嘧啶,抑制dTMP合成,博来霉素,损伤DNA，阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联结,嘌呤合成,嘧啶合成,2 破坏 DNA结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱 3 干扰转录过程和阻止RNA的合成药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等,4 影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成和功能（微管蛋白活性 抑制剂） 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 干扰核蛋白体功能的

6、药物 如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶 5 影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素,三、耐药性机制 1、天然耐药性 2、获得性耐药（多药耐药） 肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制：1）肿瘤细胞内活性物质减少 2）受体或靶酶改变 3）利用替代代谢途径 4）肿瘤细胞DNA修复增加,四、不良反应1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应：恶心、厌食等3、抑制免疫功能4、皮肤粘膜损伤、脱发5、肝、肾损伤6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎

7、,口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎环磷酰胺 + + + + + + +噻替哌 + +马利兰 +甲氨喋呤 + + + + + + +巯基嘌呤 + + + + + + +氟尿嘧啶 + + + + + + + +阿糖胞苷 + + + + + + +羟基脲 + + + + + +放线菌素 + + + + + + + +博来霉素 + + + + +丝裂霉素 + + + + + +长春碱 + + + + + +长春新碱 + + + +喜树碱 + + + + + + + + +,各种药物的不良反应,急 急 慢 淋 乳

8、卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 腺 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌环磷酰胺 + + + +噻替哌 + + +马利兰 + 甲氨喋呤 + + +巯基嘌呤 + +阿糖胞苷 +羟基脲 +放线菌素 +博来霉素 + + 丝裂霉素 + + + +长春碱 + + + +长春新碱 + +喜树碱 + + +氟尿嘧啶 + + + + + +,五、各种药物主要用途,六、联合应用抗肿瘤药物的原则 1.根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制 3.考虑药物的毒性 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少 4.考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉

9、素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素 5.给药方法 采用机体能耐受的最大剂量,THANKS,常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药 作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸,5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药 作用特点： 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为dTM

10、P，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 作用特点： 1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量 3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍,羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU

11、） 作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特点： 1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、

12、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害,环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 作用特点 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,噻替派（TSPA） 与细胞内DNA的碱基结合 选择性较高，抗瘤谱较广 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类 在体内解离后起烷化作用 慢性粒细胞白血病,二、破坏DNA的铂类配合物,顺铂与卡铂 与DNA上的碱基鸟嘌

13、呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结 有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状,（三）抗生素类 博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM） 作用特点 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂 作用于G2及M期 肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应,丝裂霉素C（mitomycin C,MMC） 具有烷化作用 抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应,四、DNA拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶I 作用与S期，延缓G2向M期的转变,三、嵌入DNA干扰转录R

14、NA的药物 放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素) 嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成 柔红霉素（daunorubicin,DNR） 阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM） 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）,四、干扰蛋白质合成的药物 1.长春碱类 长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR） 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成 作用于M期 急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌,2.鬼臼毒素类 鬼臼毒素 微管蛋白

15、相结合而破坏纺锤丝的形成 依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷 干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制 3.紫杉醇 促进微管蛋白聚合抑制其解聚,三尖杉酯碱（harringtonine） 抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链 周期非特异性药物 L-门冬酰胺酶 水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑 胃肠道反应及精神症状,激素类 肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分

16、泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗,雄激素 晚期乳癌,有骨转移者效佳 他莫西芬（tamoxifen） 拮抗雌激素 治疗晚期乳癌,抗菌药物的 合理应用,抗菌药的应用原则,1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适 应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。 2. 药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。,3.抗菌药的联合应用 优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例

17、，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。,联合用药的指征：病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；细菌感染的脑膜炎和骨髓炎长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（+）、拮抗（+） 、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。,4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量 （5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物,5.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 （2）肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。