降压药物的选择.pptx

1、平稳降压，更多保护络活喜独特分子结构,保护血管肾脏,糖尿病血管病变累及全身多个器官,糖尿病肾病,导致终末期肾病 的主要原因,心血管疾病,卒中,导致非创伤性下肢 截肢的主要原因,心血管死亡率和卒中发生率增加24倍,糖尿病 视网膜病变,导致壮年失明 的主要原因,糖尿病 神经病变,National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. /health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.,

2、微血管病变,8/10的糖尿病患者死于心血管事件,大血管病变,糖尿病与高血压并存增加心血管风险,中国2型糖尿病防治指南草案.2005,糖尿病是冠心病的等危症 约80%糖尿病患者死于心血管并发症，冠心病约占75%,*加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展,糖尿病与高血压并存应更积极严格的控制血压,*2010 中国高血压防治指南,事物发展的结果，对初始条件具有极为敏感的依赖性，初始条件的极小偏差， 都将可能会引起结果的极大差异,著名的蝴蝶效应带给我们哪些启示？,CH3OOC,CH3,H,H,Cl,COOC2H5,硝苯地平,络活喜,N,CH3OOC,CH3,H,H,COOCH3,CH3,N

3、,CH2OCH2CH2NH3+,分子改造,以硝苯地平为模板 进行分子改造,找出更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,络活喜的诞生是CCB优化的结果,络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链 与钙通道缓慢结合与解离、起效平缓、作用持久,1. Arrowsmith JE et al. J Med Chem. 1986 Sep;29(9):1696-702 2. Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41(2):315-21.,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜

4、脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离,络活喜半衰期长达35-50小时，真正分子长效 实现持久降压,1.络活喜中文说明书 2 硝苯地平控释片中文说明书 3. 非洛地平缓释片英文说明书,络活喜平稳持久控制24h血压，优于其他CCB,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 AJH 1998;11:690696,开放、交叉对照研究 共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜5 mg / 天,或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果,多中心、单盲、随机、平行对照

5、研究 216名轻中度高血压患者 给予络活喜 5-10mg/天或非洛地平缓释片(5-10mg/天)，共治疗8周,高血压患者的24小时血压变化模式,中午,3PM,6PM,9PM,午夜,3AM,6AM,9AM,0,30,60,90,120,150,180,210,240,诊室血压,清晨血压,夜间血压,杓型,日间血压,自测血压,Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74,在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平,24小时内控制清晨血压是重

6、中之重,控制清晨血压意味着控制24小时血压,从临床实践角度出发 清晨血压控制在 135/85mmHg以下 意味着24小时血压 得到严格控制 如此带来的保护作用 远远高于基于诊室血 压评估结果,Morning Surge in Blood Pressure and Cardiovascular Risk: Evidence and Perspectives. Hypertension 2010;56;765-773,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平平稳控制清晨高血压 效果优于硝苯地平控释片,开放、交

7、叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果,AJH 1998;11:690696,氨氯地平平稳降低清晨血压 效果优于非洛地平,氨氯地平,80,90,75,70,9,10,11,13,12,14,16,18,20,22,24,6,舒张压 (mmHg),一天中的时间点,15,17,19,21,23,1,2,3,4,5,7,8,85,95,100,105,110,2.7mmHg P=0.019,非洛地平缓释片,该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰卧舒张压95-1

8、15mmHg),随机接受氨氯地平和非洛地平缓释片治疗，起始剂量均为5mg/天。若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天。在服用安慰剂和接受治疗4周后进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压时间差异。,VALUE研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低晨起血压及最后4小时血压,Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:707712,缬沙坦更好,氨氯地平 更好,VALUE动态血压亚组研究 入选659例一年的VALUE试验患者，随机分为氨氯地平组(n=327)和缬沙坦组(n=332)组治

9、疗 清晨服药后25小时内每20分钟检测一次血压，随访1年,硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型钙通道,0,50,100,硝苯地平,络活喜,通道阻滞率(%),N-型,L-型,Furukawa, Taiji et al.JPET 1999;291:464473,Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验 络活喜同时阻断L-型、N-型钙通道， 而硝苯地平仅阻断L-型钙通道,硝苯地平,络活喜,非洛地平,非洛地平,络活喜具有独特的L/N双通道阻滞,L-型钙通道主要分布于平滑肌、心、脑等,L-型钙通道主要分布于血管平滑肌,血管收缩,络活喜可通过阻滞L-型钙通道 发

10、挥降压作用,降压,与络活喜组相比的降幅差异 (mmHg),左图显示了ASCOT、ACCOMPLISH研究糖尿病亚泽中络活喜及对照药物的降压幅度 对照药：ASCOT：阿替洛尔+苄氟噻嗪；ACCOMPLISH：氢氯噻嗪+贝那普利,1. Journal of Hypertension 2008, 26:21032111 2. Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.,1,2,众多大型研究糖尿病亚组分析一致证实：络活喜为基础的治疗方案能够严格控制血压,N-型钙通道大量分布于交感神经末梢,大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥

11、重要作用,Ca2+通道亚型,L N P/Q R T,二氢吡啶类CCB的主要作 用位点 阻滞后产生降压疗效,大量分布于交感神经末梢 阻滞后调控交感神经活性 阻断去甲肾上腺素,L,N,更多获益,络活喜阻滞N-型钙通道 抑制交感神经兴奋，不增加心率,双通道阻滞,1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53. 2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.,研究证实：络活喜 降压同时不增加心率,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平

12、控释片 (n=15),络活喜(n=15),治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,入选高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性 络活喜 5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化,络活喜治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分 与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分,1.6次/分 P0.05,2次/分 P0.05,Hayashi K,et al. Circ Res. 2007;100(3):342-53.,络活喜同时作用于 L/N-型钙通道,络活喜同时阻滞L/

13、N-型钙离子通道 均衡扩张出/入球小动脉，保护肾脏,入球小动脉,出球小动脉,络活喜联合ACEI贝那普利 有效延缓糖尿病合并高血压患者eGFR*下降，保护肾脏,eGFR*,eGFR改变的量(ml/min),P 0.001,Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.,*肾小球滤过率,ACCOMPLISH研究是第一项大型、随机、比较两种联合治疗方案对糖尿病合并高血压患者的心血管事件发生率和死亡率的临床试验，6946名糖尿病患者随机接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治疗，降压标准为130/80mmHg 治疗30个月，评估不同

14、降压药物对心血管事件的影响,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻滞L-型钙通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,络活喜消旋体结构“左右”逢源 强效降压同时保护血管内皮功能,*,#,*P 0.001 vs. WKY. #P 0.001 vs. SHR.,研究证实：络活喜有效促进NO释放,SHR：自发性高血压大鼠组(n=8) WKY： 血压正常 Wistar-Kyoto大鼠(n=8)SHR+AM：氨氯地平治疗组(n=8),He X, Zhang HL et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Feb 9. doi: 10.1111/j.1440-1681.2

15、011.05495.x.,内皮功能障碍中起着发展和进展或高血压的发病机制的关键作用 入选8周龄自发性高血压大鼠(SHRs)，给予氨氯地平治疗8周(10mg/kg/天) 观察氨氯地平对自发性高血压大鼠对肠系膜动脉血管内皮功能障碍的影响,Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2155-63. 张庆梅.中国心血管杂志.2003；8(4):297-300. Jeremy JY, et al. Cardiovasc Res. 1999;43(3):580-94.,右旋络活喜可作用于血管紧张素 受体 促进内源性NO的生成与释放，

16、保护内皮功能,内皮功能障碍是糖尿病大血管和微血管病变的始动因素,J Intern Med 2000; 247: 425-431,Jeong-a Kim,et al. Circulation 2006, 113:1888-1904,内皮功能障碍,基因,环境,先天因素,胰岛素抵抗,高血压,血糖不耐受,血脂障碍,动脉粥样硬化,微血管病变,代谢和心血管疾病,脂肪组织骨骼肌肉,IR: insulin resistance, 胰岛素抵抗,大血管病变,Delgado E, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 , 248(2):213-21.,络活喜显著

17、改善眼底小动脉痉挛,氨氯地平联合ACEI赖诺普利 显著改善糖尿病患者糖脂代谢,Journal of Hypertension 2008, 26:21032111,络活喜有效延缓冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰剂 (n=49),依那普利(n=40),络活喜(n=47),P.001,P=0.20,P=0.76,粥样斑块体积百分比的改变(%),0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,所有随机化患者 N=274,基线血压平均值患者 N=136,0,0.4,

18、0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P.001,P=0.08,P=0.31,P=0.02,P0.01,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析显示，络活喜减少冠心病事件优于ARB, 与ACEI未见统计学差异,2006年发表于Hypertension