脑胶质瘤的治疗.ppt

1、脑胶质瘤的综合治疗,华中科技大学同济医学院附属同 济医院神经科 陈劲草,脑胶质瘤,绝大多数恶性 起源于神经上皮组织 最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46% 发病率为3-10/10 万。,表1-1 神经胶质瘤的WHO（1999）分类,星形细胞性肿瘤弥漫星形细胞性肿瘤 9400/31 纤维性 9420/3 原浆性 9410/3 肥胖细胞生 9411/3 间变性星形细胞瘤 9401/3 胶质母细胞瘤 9440/3 巨细胞胶质母细胞瘤 9441/3 胶质肉瘤 9442/3 毛细胞型星形细胞瘤 9421/1 多形性黄色星形细胞瘤 9424/3 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 9384/1 少突胶质肿瘤 少突胶质

2、瘤 9450/3 间变性少突胶质瘤 9451/32 混合性胶质瘤少突星形细胞瘤 9382/3 间变性少突星形细胞瘤 9382/3 室管膜肿瘤室管膜瘤 9391/3 细胞型 9391/3 乳头型 9393/3 透明细胞型 9391/3 伸展细胞型 9391/3 间变性室管膜瘤 9392/3 黏液乳头型室管膜瘤 9394/1 室管膜下室管膜瘤 9383/1 脉络丛肿瘤脉络丛乳头状瘤 9390/0 脉络丛癌 9390/3 未定来源的胶质肿瘤星形母细胞瘤 9430/3 大脑胶质瘤病 9381/3 三脑室脊索样胶质瘤 9441/1 ,神经胶质瘤的Kernohan分类,表1-2 星形细胞瘤 级 神经元-星

3、形细胞瘤 级 室管膜瘤 级 髓母细胞瘤 少突胶质瘤 级,偏良性的胶质瘤 混合型少突-星形细胞瘤 毛细胞型星形细胞瘤 视神经胶质瘤 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 恶性胶质瘤 原浆型星形细胞瘤 间变性星形细胞瘤 神经节胶质瘤 间变性少突胶质细胞瘤 黄色瘤型星形细胞瘤 间变性混合性胶质瘤 室管膜下瘤 高度亚性的胶质瘤 低度恶性的胶质瘤 多形性胶质母细胞瘤 纤维型（肥胖型）星形细胞瘤 胶质肉瘤 室管膜瘤 大脑半球胶质瘤病 少突胶质细胞瘤,美国神经外科协会胶质瘤分类方法,（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞） 特点： 个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等） 瘤细胞增生迅速

4、并产生占位效应， 弥散浸润且浸润边界不清 沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管 抗放疗和化疗效应 发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球,胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗： 外科手术 + 经静脉或口服化疗 + 经颅放疗,胶质瘤的预后 （2年生存率）,低级别星形细胞瘤 66% 间变性星形细胞瘤 45% 多形性胶质母细胞瘤 9%,问 题,手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级 术 后 化 疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的 1/5，肿瘤局部的药物浓度更低 术后放疗：脑组织放射耐受剂量约

5、为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤,脑胶质瘤的外科治疗,在制定手术计划时要考虑以下几个问题： 1，手术技术与经验 2 术中电生理监测 3，肿瘤可能切除的程度 4，患者其他系统疾病对手术的影响 5，手术创伤对身体其他系统的影响,胶质瘤术前准备,1，胶质瘤其部位，大小，范围，与周围重要结构的关系？ 2，肿瘤的性质（星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤或其他疾病等）？ 3，手术能否安全进行？皮瓣，骨瓣，皮层切开位置，皮层功能区与肿瘤的毗邻关系，皮层引流静脉的位置？,肿瘤广泛切除的影响因素,1，肿瘤位于运动或语言等功能区，或者位于大脑深部，手术风险大，不宜盲目追求全切。（由于

6、肿瘤与周边组织的水肿使脑结构移位，常规的影像学资料很难正确判断） 2，全身状态不能耐受手术，尤其合并有全身性疾病的高龄患者,术前评估,Daumas-Duport的胶质瘤分型： I型 肿瘤是团块状肿瘤，侵袭周围组织不明显，这类肿瘤不常见，在临床上主要是指纤维型星形细胞瘤 II型 肿瘤是团块状肿瘤，不同程度地广泛侵袭周围组织，临床上常见的有星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤与胶质母细胞瘤 III型 肿瘤为非团块状肿瘤，浸润的肿瘤细胞弥散于脑组织中，临床上最常见的为少突胶质瘤。,手术策略,手术方法分为： 立体定向下组织活检， 次全切除， 扩大性切除（属侵袭性手术，切除范围更大，包含侵袭性部分）,手术切除胶

7、质瘤的临床意义： 获得明确的病理组织学诊断，减轻患者的临床症状，提高患者的生存质量，延长患者的生存期,决定手术需综合考虑的因素,肿瘤因素 占位程度 位置（深，浅，有，无症状） 大小 供血与引流静脉 肿瘤的性质（实性或囊性） 数量,患者因素 神经系统症状与体征（KPS评分） 年龄 手术风险（现有医疗条件，出血，感染） 麻醉风险（心，肺及其他器官情况） 是否为二次手术（第一次手术情况，包括术式与病理） 患者和家属对选择手术治疗的态度,胶质瘤开颅手术并发症,神经系统并发症 运动或感觉障碍 部分或完全失语 视野缺损,局部并发症 系统并发症 癫痫 深部静脉血栓 脑积水 肺炎 气颅 尿路感染 伤口感染 菌

8、血症 脑膜炎 心肌梗死 脑脓肿 消化道出血 脑脊液漏 电解质紊乱,手术主张采用大骨瓣开颅 1，胶质瘤复发率相当高，小皮瓣与小骨瓣不利于 二次复发手术选择切口，反对单纯为了“微创”追求 小切口不考虑胶质瘤疾病的特殊性。 2，由于功能区移位与功能区可能发生代偿，骨瓣要足够显露邻近脑组织。 3，癫痫灶，特别是潜在癫痫灶常常远离病灶区，所以足够显露脑组织有助于术中确定癫痫灶，术中消灭癫痫灶技术可以为胶质瘤综合治疗提供可靠保证,术中癫痫灶定位技术,缓慢生长肿瘤伴发的癫痫并不都是起源于肿瘤自身，毗邻或远离肿瘤的脑组织可以是癫痫灶,胶质瘤的手术切除技术,肿瘤内减压（internal decompressio

9、n of the mass) 整块切除（en bloc resection),女，45岁，2007，08， 手术 病检：胶质瘤 3-4级,2008，09 复查,病 例 介 绍,男性，31岁，2000，11，手术 病检：胶质瘤 2-3级,手术后1周复查,放疗化疗,2009，02 复查,颅内肿瘤瘤周水肿药物治疗,定 义,瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内（主要是白质内）水含量增加。,瘤周水肿的发病机制总述,PTBE的发生机制至今尚未完全阐明 主要发病机制 肿瘤及瘤周组织的异常血管增生及其内皮通透性增加 肿瘤细胞分泌的细胞因子对血管通透性的作用 肿瘤机械压迫导致静脉回流不畅 免疫

10、相关因子和炎性因子的作用,BBB结构,发病机制血管源性水肿1,肿瘤细胞新生血管结构异常,血浆渗透到肿瘤细胞外间隙,渗漏到瘤周 组织,脑水肿,发病机制血管源性水肿2,肿瘤因子(如VEGF和扩散因子等),肿瘤细胞引起的局部炎症反应,瘤周组织中微血管通透性增加,血脑屏障不完整,细胞外间隙液增加,脑水肿,瘤周水肿的影像学 诊断及评价,中枢神经系统影像诊断,其他MRI衍生技术，如DSC-MRI， DT-MRI等可以定量分析瘤周水肿变化情况 PET可以无创检测脑血流及代谢过程，如氧代谢及糖代谢等。,瘤周水肿临床治疗,药物治疗的地位,肿瘤是导致瘤周水肿的根本原因，因此切除肿瘤是瘤周水肿治疗的根本方法 。 当

11、颅内肿瘤及瘤周水肿导致患者颅内压增高并危及患者生命时，手术治疗（肿瘤切除、内外减压、脑脊液引流）仍是临床治疗的主要手段。 瘤周水肿的药物治疗是根治肿瘤或控制肿瘤生长的辅助手段，是以改善肿瘤患者的临床症状为主要目的，是颅内肿瘤治疗的一个重要组成部分。,降低颅内压药物治疗,临床实践证明应用糖皮质激素可以在24-48小时之内对瘤周水肿产生治疗效果，因此如患者病情允许，我们推荐术前48-72小时开始应用糖皮质激素 参考国外治疗指南，及有关临床文献，提出了明确的药物种类选择、使用时机和用法用量等,作用机制,1、抑制炎性反应，主要通过抑制arachidonic acid通路的酶phospholipase

12、A2. 2、稳定溶酶体膜。 3、改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏）。 4、减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏。 5、减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成效应（下调VEGF或收缩血管）。,常规治疗,选择药物治疗瘤周水肿时应兼顾疗效与安全性两方面因素。目前常用的一线药物为：甲泼尼龙和地塞米松 地塞米松的起始剂量是10mg/天，当常规剂量无效时，可以增加剂量到20mg/天， 14天后停止，当剂量超过20mg/天时，激素毒性开始增加。对于普通水肿患者，我们不推荐超过20mg/天的剂量。有报道应用到100mg/天。由于地塞米松较长的半衰期，每天的剂量可以分2，3，4次给予，此方案

13、可以增强患者的耐受能力，而不影响治疗的有效性。,甲泼尼龙的初始剂量是80mg/天，治疗48小时，如果症状不缓解，可增加到160mg/天(80mg，日两次)滴注，如症状严重，伴大面积水肿（瘤周水肿指数为中度或重度），可以直接应用160mg/天(80mg，日两次)静脉滴注。由于激素的副作用，应用剂量超过160mg/天时应该慎重，但有报到应用到500mg/天（冲击剂量），应用冲击剂量时，时间应该尽可能短，并严密监控激素的副作用。,如果7天治疗后效果满意，可以考虑减少激素用量。 肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状的患者，糖皮质激素应在2-3周内停药，一般在用药小于21天的患者，戒断症状较少见，每3-4

14、天减量50%。临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量。 肿瘤部分切除，未切除，伴水肿，糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25%。 在感染，手术的应激状态，应短时间内增加糖皮质激素用量。,合理选择糖皮质激素,不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起效更快，更易达到治疗目标。,甲泼尼龙与地塞米松的受体亲和力明显高于其他糖皮质激素，起效更快，更易达到治疗目标 甲泼尼龙与地塞米松，相对与其他糖皮质激素，具有较小的钠潴留等盐皮质激素样作用，更有利于消除水肿 综合以上两点，目前临床上使用的一线糖皮质激素为甲泼尼龙和地塞米松,合理选择糖皮质激素,甲泼尼龙与地塞米松的对比,甲泼尼龙C6位甲基增加

15、糖皮质激素的亲脂性 甲强龙的高亲脂性，使其更容易穿透人体的脂肪组织，而快速到达作用的靶器官，穿透脂质屏障，以迅速起效 地塞米松C9位的氟基则会降低亲脂性，增加抗炎性，同时也增加了对HPA的轴抑制 这种抑制作用持续48小时以上 长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失 一旦患者出现应激或突然停药，自身被抑制的HPA轴不能恢复功能分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。,脑胶质瘤的化疗,恶性胶质瘤化疗敏感性与瘤细胞的分子生物学改变有关,临床工作中发现：同一病理组织分型的恶性脑胶质瘤对同一方案的反应和预后不一致 分子遗传学：恶性胶质瘤是一类分子水平高度异质性的疾病，病理组织学相

16、同的脑胶质瘤的分子遗传学改变不一致，因而对治疗的反应千差万别 精确的分子病理分型的个体化治疗是胶质瘤治疗的未来,胶质瘤化疗策略,对单纯低级别无症状星型细胞瘤可以暂缓手术，严密观察 超选择插管化疗或局部化疗（Omaya囊） 采用适形放疗或间质放疗,瘤内间质化疗示意图,目前公认的分子病理分型标志物,1p/19q杂合性缺失 O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）失活 表皮生长因子受体（EGFR）-PI3K通路激活 可以判断恶性脑肿瘤放射治疗与化疗的疗效，预测肿瘤进展生存期,恶性胶质瘤的自然增殖特性是无间歇性增殖过程，3-7天/瘤代，直至病人个体死亡 各种物理化学治疗方法或多或少能阻止瘤细胞的自

17、然增殖过程 至今能彻底阻止恶性胶质瘤自然增殖过程的临床技术尚不成熟 但是，长时程的合理治疗是应对瘤细胞无限制增殖的科学措施,影响化疗的因素,选用敏感的药物，提高对瘤细胞的杀伤效果 联合用药，减少瘤细胞药物耐受性 瘤区足够的药物剂量和药物滞留时间 病程中持续长时程化疗 瘤区和亚临床区血脑屏障破坏和开放的程度,目前脑胶质瘤常用的化疗药,抗代谢类药物 细胞周期杀伤敏感时相： S 期 细胞周期杀伤不敏感时相： G1、G 期 甲胺蝶呤等 植物碱药物 长春新碱等 拓扑酶抑制剂 VM26等,目前脑胶质瘤常用的化疗药,烷化剂 细胞周期的杀伤敏感时相： G1/S 、M 期 细胞周期的杀伤不敏感时相： G2、S 期 卡氮芥 （BCNU, carmustine) 宁得朗 （ACNU,Nimustine) 司莫司汀（ CCNU Lomustine） 甲基苄肼 （PCZ,Procarbazine） 卡铂 （CBP,Carboplatin） 顺铂 （Cisplatin） 替莫唑胺 （Temozolomide）,ACNU(宁得朗)与肿瘤化疗,中枢神经系统原发性恶性肿瘤 转移性脑肿瘤,ACNU(宁得朗)的一般特点,尼莫司汀（Nimustine ACNU）与其他亚硝脲类抗癌药相比具有如下优点： 该品为盐酸盐，具有良好的水溶性，可以用注射水溶解后，