氯吡格雷经典临床试验和最新研究进展

1、氯吡格雷的经典临床试验和 最新研究进展201203,说明,请注意: 本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使用患者群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。,1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2,1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究,三大药物：氯吡格

2、雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂,波立维 1998年 在美国上市,阿司匹林 1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox 1998年在欧盟上市 1999年在美国上市,主要抗血小板药物,1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE,波立维 2001年 在中国上市,2008,2008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS,西洛他唑 PAD 1997年在中国上市 1999年在美国上市,西洛他唑 IS 2008年在中国上市,西洛他唑 PAD 1988年在

3、日本上市,2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南7,2010中国卒中指南4,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。,起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次(I,A)。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。,2011美国AHA/ASA卒中指南10,阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合双嘧达莫 200 mg一日两次和

4、氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。,2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐,2010澳大利亚卒中指南8,-所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症，给予小剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗(A)。 -可使用阿司匹林单药，尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷的患者(A)。,2010英国NICE指南9,对缺血性卒中患者，推荐氯吡格雷作为治疗选择。对氯吡格雷禁忌或不耐受的患者，推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗选择。对氯吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者，推荐单用缓释双嘧达莫。,正式发表于:

5、* 2008*2010*2011,各国权威缺血性卒中二级预防指南,不变的是：奠定指南的主要临床试验依据和氯吡格雷的一线经典推荐变的是：不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读,非心源性缺血性卒中或TIA,阿司匹林 75-162mg 每日1次 （Class I, Level A）,氯吡格雷 75mg 每日1次 （Class I, Level A）,缓释双嘧达莫200mg 联合阿司匹林25mg 每日2次 （Class I, Level A）,在小卒中后最初的1个月内，对于没有高出血风险的患者，联合ASA75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d可能优于单用ASA （Class IIb, Lev

6、el C）,联合阿司匹林75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d用于卒中二级预防不应该超过1个月，除非表明出血风险低下 （Class III, Level B）,2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐,回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程,FASTER,CHANCE,SAMPPRIS,氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展,CAPRIE （1992.3-1995.2） 氯吡格雷75mg与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.,CAPRIE：研究背景,1994年ATT（抗栓协作

7、组）荟萃分析发现 血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低25。 安慰剂对照研究相对危险度降低的情况 阿司匹林25 噻氯匹定33 直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10，估计波立维能使相对危险度进一步降低约10 第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究, Teri J McDermott CMI 2003,CAPRIE：有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究,研究目的: - 研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性 研究方法: - 双盲, 随机, 多中心 (16

8、个国家 384个研究中心)，前瞻性研究 研究人群: - 在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括: 缺血性脑卒中(IS), 心肌梗死 (MI), 或, 周围动脉疾病(PAD) (从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者) 主要终点: - 缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率,CAPRIE：研究设计,R,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75mg/d 口服 (n=9599),阿司匹林325mg/d口服 (n=9586),单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 7天 6 月 MI 35 天 已确诊的 PAD,R=随机化,第一天,1. CAPRIE Steering Committee.

9、Lancet 1996; 348: 13291339.,平均随访时间: 1.9 年,(n=19185),主要终点: 缺血性卒中、心梗和 血管性死亡的总和,CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡),随访月数,8.7%*总体 相对危险度 降低,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率(%),p=0.043,氯吡格雷 75mg(n=9,599),*意向治疗分析,阿司匹林 (n=9,586),每1000例患者接受氯吡格雷治疗2年，与阿司匹林相比可多预防

10、10例CI：0-20患者发生新的缺血事件,CAPRIE : 氯吡格雷 75mg 预防缺血性事件* 的发生每年比阿司匹林多26% *,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者,*(心肌梗死, 缺血性脑卒中,与血管性死亡) *根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析, 阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件* 的发生1,2. 与之相比, 氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件* 的发生, 二者相差26%. 1CAPRIE Steering Committee

11、. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.,CAPRIE：亚组分析,CAPRIE研究单个亚组疗效评价没有足够的把握度，在各亚组之间相对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚,CAPRIE：安全性,0.49,2.66*,1.15*,17.59*,3.36,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel

12、bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,CAPRIE: 氯吡格雷 75mg 对高危血管事件患者的疗效更强,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),152,200,238,

13、141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间, 2 年),阿司匹林 325mg,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.,*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡;,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有

14、CAPRIE 患者 (n=19185),严重缺血事件既往史 （MI或缺血性卒中） (n=4496),事件率年* (%),ASA,氯吡格雷,12,p=0.043,RRR 8.7%,RRR 14.9%,p=0.045,CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者疗效优势进一步加强,CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效优势进一步加强,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),137,177,215,126,156,177,0,50,100,150,200,250,全体 CAPRIE 患者,糖尿病患者,接受胰岛素治疗的,糖尿病患者,事件发生率*/1000 患者/年,阿司匹林,氯

15、吡格雷,11,21,38,*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,Bhatt DL et al. The American Journal of Cardiology 2002; 90:625-628,CAPRIE:氯吡格雷对糖尿病患者疗效*优于阿司匹林,*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,Bhatt DL et al. The American Journal of Cardiology 2002; 90:625-628,n=3866 RRR 13.1% p=0.032,任何降脂药治疗,他汀类治疗,多变量分析氯吡格雷 RRR 20%, p=

16、0.026; Bhatt et al. J Am Coll Cardiol 2000;35(Suppl A):326,12.2%,11.9%,15.1%,14.6%,29,27,氯吡格雷,ASA,CAPRIE:氯吡格雷对高胆固醇血症患者疗效优势 进一步加强,年事件*发生率 (%),临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,RRR 18.6% P=0.038 N=2094,RRR 19.3% P=0.070 N=1460,Bhatt et al.,Circulation. 2001;103:363-368.,

17、15.9%,22.3%,64,ASA,氯吡格雷,年事件发生*率 (%),CAPRIE:氯吡格雷对心脏搭桥手术史患者疗效优势 进一步加强,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),*指心肌梗死 , 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率,RRR 28.9% P=0.001 N=1480,CAPRIE证明:氯吡格雷75mg是在预防粥样硬化血栓形成事件上（IS、MI和PAD）优于阿司匹林的药物,CAPRIE的试验数据说明了氯吡格雷 75mg: -降低了有MI , IS 史或确诊PAD 1病人的MI , IS 和血管性死亡的发生率 -对有额外危险因素(糖尿病, 血管性事件

18、发作史, 降脂治疗，CABG治疗史)1 的患者优势加强 -降低了每年MI , IS , 血管性死亡或住院治疗5的发生率 -整体安全性与阿司匹林相当 (已除外对阿司匹林耐受性差的患者)1，胃肠道 安全性(出血或胃肠道反应)优于阿司匹林 -据CAPRIE排除标准，波立维在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347377. 3. Ringleb PA, et al. Eur Heart J 1999; 2

19、0: 666. 4. Cannon C. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (abstr suppl): 290A. 5. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 914.,PRoFESS Prevention Regimen ForEffectively avoiding Second Strokes 卒中二级预防有效性试验 （2003.92008.2）,阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂 VS 氯吡格雷 直接头对头比较试验,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,氯吡格雷 + 安慰剂,ER-DP +

20、ASA + 安慰剂,安慰剂,氯吡格雷 + 替米沙坦,ER-DP + ASA + 替米沙坦,替米沙坦 80mg qd,氯吡格雷 (75mg) qd N=10151,ER-DP + ASA (200 mg/25mg) bid N=10181,Diener et al. Cerebrovasc Dis. 2007;23: 368380. (Epub ahead of print),试验组别(2x2析因),ER-DP+ASA：缓释双嘧达莫+阿司匹林,患者群：50y，3个月内IS；或34月IS合并2个额外危险因素,亚洲 9个国家,澳大利亚,非洲和中东 3个国家,南美 2个国家,北美 3个国家,欧洲 17

21、个国家,一项全球性研究，20,332名患者来自35个国家的695个研究中心,32%的亚洲人群 18%的中国人群,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂 vs.氯吡格雷预防卒中复发疗效相当,氯吡格雷,卒中复发率（%）,缓释双嘧达莫 与阿司匹林,ASA+ER-DP：阿司匹林+缓释双嘧达莫 Clopidogrel：氯吡格雷,高危患者数 ASA+EP-DP 氯吡格雷,氯吡格雷75mg/d,缓释双嘧达莫与 阿司匹林复方制剂,随机分组后的年数,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,*预先定义的终点,0.06,0.05,0

22、.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,3.0,2.5,3.5,高危患者数 ASA+EP-DP,氯吡格雷,9915971894807247461924401115 101519894966994847228466524601103,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,事件率*%,ASA+ER-DP：阿司匹林+缓释双嘧达莫,缓释双嘧达莫与 阿司匹林复方制剂,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂 vs.氯吡格雷大出血有增加趋势,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,氯吡格雷75mg/d,* 这里报告的250次ICH事件包

23、括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,0.111,0.093,0.074,0.056,0.037,0.019,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,所有颅内出血*,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂 vs.氯吡格雷颅内出血增加,缓释双嘧达莫与 阿司匹林复方制剂,缓释双嘧达莫与 阿司匹林复方制剂,ASA+ER-DP：阿司匹林+缓释双嘧达莫,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,Prevention Regimen For Effectively avoidin

24、g Second Strokes,ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例,影响ER-DP+ASA依从性的最常见不良反应：头 痛,ASA+ER-DP：阿司匹林+缓释双嘧达莫,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,预防卒中复发的疗效不存在种族特异性 中国缺血性卒中患者两组治疗预防卒中复发疗效相当,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,总结,疗效： 缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂 vs.氯吡格雷 -预防卒中复发疗效相当 -预防卒中，心梗和血管源性死亡复合终点的疗效相当 安全性： -缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂的颅内出血比例更高 -

25、头痛是影响ER-DP+ASA依从性的最常见不良反应,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,抗血小板药物证据三角,氯吡格雷,=,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林,VS 氯吡格雷,VS 阿司匹林,match,氯吡格雷+阿司匹林 VS 氯吡格雷头对头比较试验,Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Att

26、ack (TIA) or Ischemic Stroke 氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者的抗栓治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,研究目标和设计,R = 随机分组,1 个月访视,开始使用研究药物,MATCH的试验设计是为了明确： 接受氯吡格雷 75mg治疗的高危缺血性脑血管病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性,* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯

27、吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,0.001,1.36 (0.86,1.86),73 (1.9),22 (0.6),大出血 (%),0.001,1.26 (0.64, 1.88),96 (2.6),49 (1.3),危及生命的事件 (%),p 值,% 绝对差异（95% CI）,ASA (n=3,759),安慰剂 (n=3,781),出血事件的类型 * (%),42 (1.1),11 (0.3),40 (1.1),25 (0.7),胃肠道 颅内,51 (1.4),21 (0.6),加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血,*“危及生命”的定义： 任何致命

28、的出血事件，或血红蛋白降低 5g/dl，或严重低血压需要给予 inotropes (出血性休克)，或有症状的颅内出血，或需要输血 4单位 RBC或相当容量的全血 “大出血”的定义：严重致残 (伴持续性后遗症)，或眼内出血导致视力严重丧失，或需要输血 3 单位RBC或相当容量的全血 lancet 2004,胃肠道,越早用药双抗疗效优势趋势更明显,联合治疗3个月内的出血风险未增加,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,总 结,试验结果显示对于正在接受氯吡格雷和其他标准治疗的高危近期IS/TIA患者，加用ASA不能增加临床益处 对于减少主要血管事件加用ASA有获益趋势

29、该结果适用于主要终点指标中的任一组成指标，且不论患者基线特征 加用ASA与更多致命性缺血相关，主要是胃肠道出血和颅内出血 此外提示后续研究方向：高危患者早期，短期双抗,Diener H-C, et al. Lancet 2004; 364: 331337,Part 3,Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance 氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防,CHARISMA-,氯吡格雷+阿司匹林 VS 阿司匹林头对头比较试验,

30、Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,研究目的1,主要目的: 评价在45 岁的、正在接受包括ASA在内标准治疗的高危患者中，氯吡格雷( 75mg/日)预防重要缺血事件(卒中、心梗、心血管死亡) 的效果。 次要目的: 评价氯吡格雷的安全性，根据致死性或GUOSTO *重度出血进行评价。,1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268. 2. GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673682.,* GUSTO定义的重度出血包括：颅内出血，或出血

31、导致需要治疗血液动力学改变 2,CHARISMA 试验设计,*心梗 (致死性或非致死性）, 卒中(致死性或非致死性), 或心血管死亡,氯吡格雷 75 mg/天 (n=7802),安慰剂1 片/天 (n=7801),1个月随访,最后随访 (统一的研究终止日),年龄 45 岁的动脉粥样硬化血栓形成事件高危患者,R,双盲治疗至 1040 例主要终点事件出现*,小剂量 ASA 75162 mg/天,小剂量 ASA 75162 mg/天,(n=15603),每6个月随访一次,3个月随访,Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,患者年龄 45 岁 及 下

32、述至少一项: 1) 确诊的冠心病 和/或 2)确诊的脑血管疾病 和/或 3)明确患有症状性 PAD 和/或 4) 两项主要 或 一项主要和两项次要 或 三项次要 危险因素 及 书面知情同意书 不符合 排除标准,入组标准,仅有多重危险因素患者的入选标准 (无症状性),对于仅有危险因素的人群，必须具有两项主要 或 一项主要和两项次要 或 三项次要 动脉粥样硬化血栓形成危险因素,主要研究终点,主要有效性终点: 最先出现以下任一事件： 心梗 (致死性或非致死性) 脑卒中 (任何原因，致死性或非致死性) 心血管死亡 (包括出血性死亡) 主要安全性终点: 严重出血 (GUSTO 定义1), 包括致死性出血

33、或颅内出血 (ICH),Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268. 1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673682.,病人入组情况1,Argentina Australia Austria Belgium Brazil Canada Chile Czech Republic Denmark Finland France Germany Greece Hong Kong Hungary Italy,Malaysia Mexico The Netherlands Norw

34、ay Poland Portugal Russia Singapore South Africa Spain Sweden Switzerland Taiwan Turkey UK US,病人来自632个国家的768研究中心,共有 15,603 例患者纳入研究,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,约80% 的病人确诊患有心脑血管疾病1,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,20% 的患者有多重危险因素，但未确定患有冠心

35、病、脑血管疾病或PAD1,糖尿病肾病,ABI 0.9,至少1个颈动脉斑块,无症状颈动脉现在 70%,SBP150 mm Hg,原发性高胆固醇血症,吸烟 15 支/day,男性 65岁， 女性70岁,糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率 (%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,总人群: 基线特征和入组分类,氯吡格雷+ ASA安慰剂 + ASA 特征 (n=78

36、02)(n=7801) 年龄 中位数 (全距)* 64.0 (39-95) 64.0 (4593) 女性 29.7 29.8 种族 高加索白人80.4 79.9 西班牙裔 10.0 10.7 亚洲人5.0 5.0 黑人3.2 3.0 其它1.5 1.4 吸烟状态 现在 20.1 20.3 过去48.848.7 入组分类 记录患有动脉粥样硬化血栓形成性疾病77.778.1 多重危险因素21.320.8 两者都不是1.01.1,*年龄的单位是岁，其它数据均为百分数,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群: 既往疾病史,氯吡格

37、雷+ ASA (%) 安慰剂 + ASA (%) 特征 (n=7802)(n=7801) 高血压73.3 73.9 高胆固醇血症 73.7 74.2 充血性心力衰竭6.0 5.9 既往心梗34.2 34.9 房颤3.8 3.7 既往卒中24.9 24.3 TIA12.0 11.9 糖尿病42.3 41.7 PAD22.6 22.7 PCI22.4 23.1 CABG19.5 19.9 颈动脉内膜切除术5.4 5.2 外周血管成形术或分流术 11.3 11.0 糖尿病性肾病12.9 12.9,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press

38、,总人群：合并用药情况*,氯吡格雷+ ASA (%) 安慰剂+ ASA (%) 用药(n=7802)(n=7801) ASA99.799.7 开放性氯吡格雷9.910.4 利尿剂48.247.1 亚硝酸制剂 23.224.1 钙拮抗剂36.736.9 受体阻滞剂55.055.7 血管紧张素II受体阻滞剂 25.525.9 ACE抑制剂60.160.7 其它抗高血压药12.412.4 他汀类76.876.9 抗糖尿病药41.841.5,*试验期间各药物使用的最大频率 (在基线和每次随访时评估),Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In pres

39、s,总人群：主要终点事件(心梗/卒中/心血管死亡）, 首先发生的心梗 (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), 或心血管死亡 *所有患者接受 ASA 75-162mg/天 中位随访时间 28 个月,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群次要终点事件(心梗/卒中/心血管死亡/住院),*所有患者接受 ASA 75-162mg/天 首次发生心梗 (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), CV死亡, 或因UA、TIA或血管再通术住院,安慰剂 + ASA* 17.9%,氯吡格雷+ ASA* 16.7%,

40、RRR: 7.7% 95% CI: 0.5%, 14.4% p=0.04,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群: 安全性结果,氯吡格雷安慰剂 + ASA+ ASA 安全性终点* - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI)p value GUSTO严重出血130 (1.7)104 (1.3)1.25 (0.97, 1.61)0.09 致死性出血26 (0.3)17 (0.2)1.44 (0.79, 2.63)0.23 原发性ICH 26 (0.3)27 (0.4)0.93 (0.54, 1

41、.58)0.78 GUSTO中度出血164 (2.1)101 (1.3)1.62 (1.27, 2.08)0.001,*按意向治疗人群分析 ICH= 颅内出血,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,人群RR (95% CI)p value 确诊的 CAD, CVD or PAD 0.88 (0.77, 0.998)0.046 (n=12,153) 多重危险因素 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3,284) 总人群*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15,603),预先确定的按入组疾病进行的亚组分析：

42、主要终点结果 (心梗/卒中/心血管死亡),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷+ ASA 更优,安慰剂+ ASA 更优,1.6,0.4,*统计学检验表明两个亚组的治疗存在异质性 (p=0.045),Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,按入组条件分类的主要终点(心梗/卒中/心血管死亡),*All patients received ASA 75-162 mg/day,Bhatt DL. Presented at ACC 2006.,仅有危险因素人群: 安全性结果,ClopidogrelPlacebo +

43、 ASA+ ASA 安全性评价终点* - N (%)(n=1659) (n=1625) RR (95% CI) p value GUSTO严重出血34 (2.0)20 (1.2)1.67 (0.96, 2.88)0.07 致死性 7 (0.4)5 (0. 2) 1.71 (0.50, 5.84) 0.38 原发性 ICH 7 (0.4)6 (0.4) 1.14 (0.38, 3.39) 0.81 GUSTO 中度出血 36 (2.2)22 (1.4) 1.60 (0.95, 2.71) 0.08,*按意向治疗人群分析的结果,Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hack

44、e W, et al. 2006, in press.,确诊心脑血管疾病患者: 安全性评价结果,氯吡格雷安慰剂 + ASA+ ASA 安全性评价终点* - N (%)(n=6062) (n=6091) RR (95% CI) p value GUSTO严重出血95 (1.6) 84 (1.4)1.14 (0.85, 1.52)0.39 致死性 19 (0.3) 13 (0.2)1.47 (0.73, 2.97)0.28 原发性 ICH 19 (0.3) 21 (0.3)0.87 (0.47, 1.60)0.65 GUSTO 中度出血 128 (2.1)79 (1.3)1.63 (1.23, 2

45、.15)0.001,*按意向治疗人群分析的结果,Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,有既往心梗、缺血性卒中或PAD史患者的主要终点 (心梗/卒中/心血管性死亡) “CAPRIE样队列”,Bhatt DL. Presented at ACC 2006.,N=9,478,结 论,总人群主要终点（心梗/脑卒中/心血管死亡）的相对危险度下降 7.1%，但未达统计学检验显著性水平。 包括住院在内的次级终点相对危险度下降7.7%，有统计学意义。 总体人群的评价结果受到两个亚组中结果不一致的影响。,结 论,在仅有危险因

46、素没有确诊心脑血管疾病的患者中，双重抗血小板治疗无益； 在确诊心脑血管疾病 (CAD, CVD, 或 PAD) 的患者中，与单用ASA比较，长期氯吡格雷加ASA治疗可使MI、卒中、或心血管死亡的相对危险下降12.5% ，有统计学意义， 而重度出血无显著增加，中度出血有所增加。,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林,VS 氯吡格雷,VS 阿司匹林,疗效不增加且有更多出血风险,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：

47、单用氯吡格雷优于阿司匹林,氯吡格雷与阿司匹林联合用药？临床研究探索：TIA/小卒中，颅内外动脉狭窄,Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中/TIA以预防早期复发,FASTER- (2003.5-2006.12),小卒中/TIA早期氯吡格雷阿司匹林与阿司匹林治疗对比,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTE

48、R：尽早启动积极的氯吡格雷+阿司匹林治疗 有可能降低卒中复发风险,- 392例小卒中/TIA患者发病24小时内在使用ASA81mg/d基础上(随机前未用过ASA者以162mgLD), 比较加用氯吡格雷300mgLD/75mgMD和安慰剂治疗90天对预防卒中复发的疗效和安全性,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷+阿司匹林治疗 有可能不增加颅内出血风险,前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者，分别给予早期干预和延迟干预两种方案； 随访1个月，早期干预组更多使用积极抗血小板、降压、手术干预等治疗，

49、其中49%患者使用含阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治疗，延迟干预组该比例仅为10%； 与延迟治疗相比，早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险,EXPRESS：早期积极干预，较延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80%！,Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442.,CHANCE 试验简介,急性TIA或小卒中随机, 双盲, 安慰剂对照临床试验 氯吡格雷 (300mg负荷剂量后75mg/天) vs. 安慰剂 基础治疗 阿司匹林75mg/天 入选标准: TIA (传统定义) =4 或, 轻微缺血性卒中NIHSS=3 结局: 90天卒中发生率 中国110

50、个中心大约5100位患者,CHANCE结果可以验证中国TIA/小卒中高危患者 早期短期使用双抗的临床获益如何？,颅内外动脉狭窄-面临卒中复发高危风险,1年内,2年内,3年内,17例,25例,47例,一项香港前瞻性研究，连续性纳入705例发病7天内的缺血性卒中患者，有345例(49%)患者存在颅内外动脉粥样硬化性病变，随访此类患者长达3.5年。,第1年内，每100例患者复发脑血管事件 17例,2年内，每100例患者累计复发数增至25例,3年内，每100例患者累计复发数增至47例,Wong KS, et al. Stroke 2003; 34:2361-2366,100例症状性颅内外动脉粥样硬化性

51、狭窄患者3年内复发脑血管事件47例,WASID研究 the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease,Chimowitz MI, et al. NEJM 2005,352:1368-1370,颅内动脉狭窄是抗血小板还是抗凝治疗更优？,共入选患者 569例 （颅内动脉狭窄达50%99%）,随机化,华法林（INR 2-3）,阿司匹林650mg bid,随访1.8 年,缺血性卒中或TIA 发生90天内,比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性,主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡,WASID研究证实： 抗血小板治

52、疗优于抗凝治疗,Chimowitz MI, et al. N Engl J Med, 2005; 252:1305,0.46,4.3%,9.7%,死亡,0.39,3.2%,8.3%,严重出血,HR,阿司匹林组,华法林组,主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低,P值,0.01,0.02,WASID 研究告诉我们什么？,在症状性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。 单用阿司匹林优于华法林 然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73

53、%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。,单用阿司匹林还是不足够的，需要探索 颅内动脉狭窄的更优化的治疗策略？,Famakin BM, et al. Stroke. 2009;40:1999-2003.,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期联合抗血小板治疗,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案

54、,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,基线,第1天,第7天,CARESS:氯吡格雷联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37.3%,主要终点事件: 在第2天和第7天MES+的病人数,RRR 25.2% p = 0.078,RRR 37.3% p = 0.011,MES+（阳性）的病人数,1. Markus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340.,对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者,治疗组 联合治疗单药治疗 (氯吡格雷 + ASA) (ASA) 特征 (n=51)(n=56) 任何出血2 (3.9)1 (

55、1.8) 致命性出血00 大出血包括颅内出血00 小出血2 (3.9)1 (1.8) 任何再发血管事件 TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4) 狭窄同侧的TIA/缺血性卒中4 (7.8)11 (19.6) 缺血性卒中04 (7.1) 心肌梗死1 (2.0)0 值用 n (%)来表示. 所有比较的P0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,CLopidogrel plus ASA for Infarct Reduction in acute stroke / TIA patients with large ar

56、tery stenosis and microembolic signals氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较,氯吡格雷75mg联合ASA治疗7天，进一步降低MES阳性率达54.4%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗 ASA 75mg,联合治疗 氯吡格雷75mg + ASA 75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,MES阳性患者比例,意向性治疗分析,RR 54.4%, p=0.006,RR 42%, p=0

57、.025,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,CLAIR：氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIR,Meta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in CARESS and CLAIR,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,双盲，双模拟，活性对照，随机，多中心研究 7个月,(n=232),n=457,症状性ICAS 急性缺血性卒中发生14天内,所有患