人工合成的抗菌药物.ppt

1、人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他类合成抗菌药,第一节 喹诺酮类抗菌药,一、概述 简史 来源及化学 抗菌作用及机制 细菌耐药性机制 临床应用 不良反应 二、常用药,含义：喹诺酮是含有 4-喹诺酮 母核的人工合成抗菌药。 近年来此类药物发展很快，已经从第一代产品发展到第三代产品。临床常用的已有10多种。还有60多种正在开发研究之中。,目前第三代药物是仅次于头孢菌素类的抗菌药物，是一类很有发展前途的新抗菌药。,【简史】,第一代 萘啶酸于60年代初用于临床，能抑制部分G菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染,第二代 以吡

2、哌酸为代表，对G杆菌作用强。 产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临 床用于尿路感染和肠道感染。,【简史】,第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。,第一代 萘啶酸（60年代） 第二代 吡哌酸（70年代） 第三代 氟喹诺酮类 （80年代）,药物发展史：,第三代,诺氟沙星,萘啶酸 （nalidixic acid）,吡哌酸 （Pipemidic acid）,诺氟沙星（氟哌酸， norfloxacid）,依诺沙星 （氟啶酸，enoxacin）,培氟沙星 （甲氟哌酸，perfloxacin）

3、,环丙沙星 （环丙氟哌酸， ciprofloxacin）,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxac

4、in),构效关系,增强抗菌活性 C6-氟 扩大抗菌谱 N1-环丙基，C7-哌嗪环 提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环 C8 Cl/F 光敏反应 C8 Cl/F 中枢神经系统毒性 C7-取代基、 +茶碱/NSAID,第三代喹诺酮类优点,抗菌谱广 抗菌活性强 PAE较长 用药方便 与其他常用抗菌药少有交叉耐药 价格低廉,【抗菌作用】,广谱杀菌药 G（-）菌 G（+）菌 厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体,包括绿脓杆菌，有强大的杀菌作用,对金葡菌及产酶金葡菌有效,【抗菌作用机制】,1.抑制细菌的DNA回旋酶，阻碍其DNA的合成。 DAN的负超螺旋状态与DNA的复制有密切关系。 DAN的负超螺旋状态的

5、形成依赖DNA回旋酶的作用。 在完整的细菌细胞中，DNA回旋酶是由两个亚单位A和两个亚单位B组成的四聚体。 其作用是维持染色体的负超螺旋形式：DNA回旋酶的亚单位A能切断DNA双链的一侧，使另一侧的DNA链在亚单位B的作用下，移过切口，随后在亚单位A的作用下切口再重新连接形成负超螺旋。,正超螺旋DNA,切断后侧的双连,在前侧封闭切口,负超螺旋DNA,1.与DNA回旋酶A亚基结合 阻碍细菌 G(-)DNA复制,作用机制,喹诺酮类药物,（-）,（-）,2.抑制拓扑异构酶IV 干扰细菌G(+) DNA复制,解环连,作用机制,喹诺酮类药物,（-）,氟喹诺酮类通过 抑制DNA回旋酶， 抑制拓扑异构酶，

6、阻碍DNA复制而抗菌。,作用机制,【细菌耐药性机制】,随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐药菌株逐渐增加，产生耐药性的机制主要是染色体的基因突变。 DNA回旋酶基因的突变，使得该酶发生改变。 细菌细胞膜孔道蛋白的改变，使细菌细胞膜对药物通透性下降从而影响药物的作用。,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变 低浓下，膜结构改变，通透性降低,细菌耐药机制,本类药物间有交叉耐药， 与其他抗菌药间无交叉耐药性。,口服吸收较好，血药浓度较高。吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%。t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,【体内

7、过程】,表 10种新喹诺酮类药代动力学参数,【临床应用】,敏感菌感染首选药 泌尿生殖道感染 呼吸系统感染 肠道感染与伤寒,【不良反应】,少且轻微 有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软 骨损害,【禁忌症】, 儿童、孕妇和授乳妇女 精神病或癫痫病病史者 喹诺酮类过敏者,抗酸药、金属离子可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,【药物相互作用】,诺氟沙星 (norfloxacin) 血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌谱广、活性强 用于G-耐药菌株感染 氧氟沙星(ofloxacin) 高效广谱 用于全身

8、感染 左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性强 不良反应少 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 光敏反应常见,常用药物特点：,司氟沙星 (sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染 光敏反应常见 莫西沙星（moxifloxacin) 抗菌活性强 不良反应少 几乎没有光敏反应,常用药物特点：,第二节 磺胺类抗菌药,一、概 述 历史 在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。 该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(

9、prontodil，1935)。,历 史,1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。,同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。,1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构） 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺

10、胺嘧啶” 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。,优缺点,优点 抗菌谱较广 性质稳定 使用方便 价格低廉 对某些感染（流脑、鼠疫）有显著疗效 缺点 抗菌活性弱，为抑菌剂 易产生抗药性 肾损害,【结构与分类】,基本结构：对氨基苯磺酰胺 分类 全身性感染（口服易吸收） 短效类（t1/210h) 中效类 （t1/2=1024h) 长效类（t1/224h) 肠道感染（口服难吸收） 外用药,【抗菌谱】,抗菌谱广：对多种G和G菌及其他病原体都有 抑制作用。 细菌： G：对溶血性链球菌、肺炎球菌等 G：脑膜炎球菌，淋球菌，大肠杆菌、伤寒杆菌， 布氏杆菌及变形杆菌等 绿脓杆菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶银可对

11、抗。 其他有效的病原体：衣原体、疟原虫等； 无效的病原体：病毒、立克次体、支原体和螺旋体。,【抑菌机制】,对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。 磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,【作用机制】,PABA + 二氢喋啶,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢叶酸 还原酶,活化型 四氢叶酸,前体,嘌呤 嘧啶,摄入叶酸,人和哺乳动物,叶酸还原酶,对磺胺类敏 感的微生物,磺

12、胺类,TMP,作用机制 磺胺药与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖。,用药注意,首剂加倍 局部感染清创排脓 局麻药普鲁卡因减弱磺胺药的抗菌作用,【耐药性】,细菌改变代谢途径 合成过量的PABA 产生低亲和力的二氢蝶酸合酶 降低膜通透性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,【体内过程】,吸收：口服吸收迅速而完全。 分布：广泛，血浆蛋白结合率25%95%，结合率低的药物易于通过血脑屏障（SD）。 消除：肝代谢，肾排泄。 原形药和代谢产物在酸性尿液中溶解度低，易析出结晶。,不良反应,1、泌尿系统损伤： SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析

13、出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。 预防：口服碳酸氢钠； 用期不可过长（不7d）； 嘱病人多引水（尿量1500 ml/d）； 老年人、肾功能不良者慎用或禁用。,2. 过敏反应： 皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎（过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。 3. 血液系统反应： 粒细胞减少、再障、血小板减少等。 4. 其他反应： 恶心、呕吐、乏力、头痛,1.全身性感染 短效磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用效好，不易产生耐药,二、常用药

14、物及临床应用,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,第三节 其他合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）,【药动学】 口服吸收迅速而完全， 12h血浆浓度达高峰。 迅速分布全身组织及体液，肺、肾和痰液中。 大部分以原形由肾排泄，尿浓度约高出血浆浓度100倍，血浆t1/2约为10h（与SMZ和SD相近）。,【药理作用】 抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用强，对多种G和G菌有效。 单用易引起细菌耐药

15、性。,【作用机制】,抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。 与磺胺药合用的效果 TMP与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。,【作用机制】,PABA + 二氢喋啶,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢叶酸 还原酶,活化型 四氢叶酸,前体,嘌呤 嘧啶,摄入叶酸,人和哺乳动物,叶酸还原酶,对磺胺类敏 感的微生物,磺胺类,TMP,【临床应用】,TMP常与SMZ或SD合用（ t1/2 相近，协同抗菌作用；），治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。 对伤寒、副伤寒疗效亦不低于氨苄西林. 复方新诺明： SMZ+TMP（5 :1）组成 临床意义: 抗菌活性增强,可呈现杀菌作用 抗菌谱扩大 减少耐药性,【不良反应】,TMP毒性小，不引起叶酸缺乏症。大剂量长期用药可致轻度可逆性血象变化如 白细胞和血小板 巨幼红细胞性贫血,治疗：注射四氢叶酸（如甲酰四氢叶酸钙）,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾,呋喃妥因与呋喃唑酮 硝基呋喃类,甲硝唑（灭滴灵）硝基咪唑类,【作用与应用】 抗