代磺脲类药物的卓越降糖效果.ppt

1、三代磺脲类药物的卓越降糖效果,亚莫利生理性促胰岛素分泌,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,与其它磺脲类药物不同，亚莫利与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合,不同的与磺脲类受体的结合位点,亚莫利生理性促胰岛素分泌,(mol/L),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利 血药浓度,*分离的人胰岛,亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,亚莫利明显降低患者的H

2、bA1c,按BMI分类的所有患者HbA1c均获得明显降低,30kg/m2,HbA1c 变化中位值(%),*,*,*,*P=0.045，与基线相比,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9,同样降糖作用，更低胰岛素分泌,Draeger KE et al. Long-Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride (Amaryl ): A Double Blind C

3、omparison wih Glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28: 419-25,亚莫利可以节省胰岛素,各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,给予非糖尿病狗90 g/kg 格列本脲1800 g/kg 格列齐特180 g/kg 格列吡嗪90 g/kg 格列美脲 36小时内监测血糖和胰岛素水平,Diabetes Res. Clin. Pract. 28 (1995): S115-S137,亚莫利提高胰岛素敏感性的作用更强,药物,平均血浆胰岛素 的增加（PI）,（uU/ml）,平均血浆血糖 的下降（BG）,（）,PI/BG,比值,格列美脲,0.551.

4、39,20.381.46,0.03,格列齐特,1.100.98,16.781.16,0.07,格列吡嗪,1.390.74,12.982.21,0.11,格列本脲,3.020.56,19.03 0.96,0.16,上述各种磺脲类药物中，亚莫利的PI/BG比值最低。 表明：亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。,Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素

5、抵抗,一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予： 0.5 mg/kg/d 格列美脲(n=8) 1.25mg/kg/d 格列本脲(n=9) 20 mg/kg/d 格列齐特(n=9) 口服8周 测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白,格列美脲对胰岛素抵抗模型作用的研究,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利对KK-Ay小鼠血糖水平的影响,40%,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫

6、利对KK-Ay小鼠A1C水平的影响,A1C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,开始治疗后的周数,对照,格列本脲 (1.25 mg/kg/day),8,6,4,2,格列美脲 (0.5 mg/kg/day),格列齐特 (20 mg/kg/day),*,(* p0.05),33%,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响,磺脲类药物,50%,亚莫利改善胰岛素抵抗的临床研究,入选对象： 172例接受传统磺脲（格列本脲或格列奇特）治疗，但血糖控制差(A1C7%)的2 型糖尿病

7、患者 研究设计： 一组 52例继续接受格列本脲或格列奇特治疗 一组 120例改为亚莫利（格列美脲）治疗 治疗期限: 6个月,Inukai K,et al. Diabetes Research and clinical practice 2005;68:250-7,亚莫利改善胰岛素抵抗指标,Inukai K,et al. Diabetes Research and clinical practice 2005;68:250-7,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,对GLUT4转位/去磷酸化的作用,亚莫利对正常和胰岛素抵抗性大鼠脂肪细胞中GLUT4表达的影响,正常细胞 胰岛素抵抗细胞,GLUT

8、4较基值的变化（）,将肌小管与PI-3激酶抑制剂预先孵育将抑制亚莫利增加胰岛素刺激糖原合成的作用,亚莫利促进人体骨骼肌细胞对胰岛素刺激的糖原合成的作用,*,*,目的: 评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用 设计: 安慰剂对照、双盲、随机、 交叉; 高胰岛素血症, 正常血糖的葡萄糖钳夹试验,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Overkamp et al. Diabetes Care. 2002;25(11): 2065-72,Overkamp et al. Diabetes Care. 2002;25(11): 2065-72,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Mueller, M

9、olecular Medicine 6(11):907-933,2000.,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Caveolin,UKPDS:磺脲类药物对心脏事件无不利影响,各组心肌梗死发生 C v G v I p = 0.66,Lee TM,et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,非糖尿病-对照组,非糖尿病-亚莫利组,糖尿病-格列本脲组,120S,格列本脲,120S,120S,糖尿病-亚莫利组,120S,亚莫利,非糖尿病组-格列本脲组,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,12

10、0S,目的：比较亚莫利与格列本脲对心脏缺血预适应的影响 研究设计： 共入选了20例非糖尿病患者和23例糖尿病患者 插管前随机给予非糖尿病患者口服：亚莫利2 mg、格列本脲 10 mg或者安慰剂 糖尿病患者则长期予以亚莫利或者格列本脲治疗 监测心绞痛的发生和段压低的情况,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),格列本脲,亚莫利,N=6,N=7,N=7,N=6,N=5,胸痛评分,1,3,5,7,对照,格列本脲,亚莫利,扩张1 扩张2,非糖尿病患者,ST段压低,0,1.5mV,对照,格列本脲,亚莫利,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,Lee TM,et al. J Clin E

11、ndocrinol Metab 2003;88:531-6,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Lee TM,et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,1,糖尿病患者,ST段压低,P0.05,格列本脲 亚莫利,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,研究目的：明确糖尿病患者对格列美脲或阿卡波糖治疗的有效性、依从性 研究设计：随机双盲、前瞻性、多中心对比研究 入组人群：饮食控制不佳（A1C 7.8%）年龄 36-80岁 BMI 24

12、-35 kg/m2的2型糖尿病患者 方法：随机接受亚莫利 （1-6 mg 每天早晨一次） (111例) 或阿卡波糖（50-200 mg，餐时每天三次）(108例） 血糖控制目标为FBG 7.8 mmol/l（140mg/dl） 为期：26周,降糖效果优于阿卡波糖,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,7.1,9.4,8.9,7.7,6.6,8.1,9.1,6.7,8.1,8.4,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,基线,6周,10周,26周,平均A1 (%),亚莫利 27% ,阿卡波糖19%,亚莫利 治疗10周后A1C降至7%，6个月A1C降低27%,亚莫利降低A

13、1C达2.5%,Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,0.014 与阿卡波糖组相比,与阿卡波糖组相比亚莫利组 快速降低A1C疗效更佳,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,12,平均空腹血糖 (mmol/l),10.3,7.6,7.7,7.7,7.7,10.9,9.3,9.3,9.5,9.5,6,7,8,9,10,11,基 线,4周,10周,14周,26周,0.004 与阿卡波糖组相比,亚莫利单

14、药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,与阿卡波糖组相比亚莫利组 降低空腹血糖水平更快,Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,0.004 与阿卡波糖组相比,餐后血糖曲线下面积 (mmol/l),与阿卡波糖组相比亚莫利组餐后血糖显著降低,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,BMI (kg/m2),Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,阿卡波糖,1.4,0.3,-1.1,-1.9,-0.4,-1.5,-1.9,-1.5,-2.5,-

15、1.9,-3.5,-2.5,-1.5,-0.5,0.5,1.5,2.5,26,5,26,5-29,0,29,0-31,6,31,6,所有患者,体重变化 (kg),亚莫利对体重的影响呈中性,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,33,73,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,（%）,P = 0.001,阿卡波糖的不良事件（主要是胃肠道不良事件）是亚莫利的倍,Feinbck C,et al. Diab. Nutr. Metab. 2003 ;16 (4): 214-21,亚莫利药物相关的不良事件少,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,优泌林7

16、0/30联合格列美脲治疗糖尿病(血糖达标更快),Glim,Glim+In,Riddle et al. Diabetes Care 1998;21:1052,安慰剂 + 胰岛素 (n=62),格列美脲 + 胰岛素 (n=70),优泌林70/30联合格列美脲治疗糖尿病（胰岛素用量更少）,Riddle et al. 2002,IN,Glim+In,研究设计,开放、随机、对照、平行、多国、多中心研究（N=695）,睡前NPH + 亚莫利 3 mg（晨服）N=232,睡前来得时 +亚莫利 3 mg（晨服）N=227,早晨来得时 +亚莫利 3 mg（晨服）N=236,筛选期,剂量调整/治疗期,亚莫利 3m

17、g,Fritsche A et al, and the 4001 Study Group. Ann Intern Med. 2003:138:952,4周,0周 (基线),24周 (终点),-4,0,24,起始剂量: (基线 FBG mg/dL 50)/10；调整目标: FBG 5.6 mmol/L (100 mg/dL),7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,NPH 胰岛素,睡前 来得时,早上 来得时,9.1,9.1,9.1,8.3,8.1,7.8, = 0.84%, = 0.96%, = 1.24%,p = 0.008,p = 0.0002,平均HbA1c (%),主要观察指标:

18、 HbA1c的变化,40%,50%,60%,睡前 NPH 胰岛素,睡前来得时,早上来得时,43.9%,53.8%,57.9%,p = 0.046,p = 0.002,患者比例 (%),患者反应率 (HbA1c 8.0%),患者比例 (%),0%,10%,20%,30%,40%,50%,睡前NPH 胰岛素,睡前来得时,早上来得时,38.2%,22.9%,16.5%,p0.001,p0.001,夜间低血糖发生率,42%,56%,P0.001,P0.006,McCluskey D,et al. Clin Ther. 2004;26:1783-90,亚莫利罗格列酮,罗格列酮安慰剂,亚莫利联合罗格列酮治

19、疗可更有效地控制血糖，提高血糖达标率,亚莫利联合治疗的理想选择,联合罗格列酮降糖效果更佳,亚莫利/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,研究目的：在二甲双胍单剂治疗血糖控制不佳的患者中比较了亚莫利或 吡格列酮联合二甲双胍治疗的降糖疗效 研究设计：随机、平行、开放标签的对照研究 研究方法： 入组对象：2型糖尿病患者使用稳定剂量的二甲双胍或二甲双胍缓释剂至少 2个月；2型糖尿病至少6个月；A1C 7.5 10%；BMI 26 kg/m2；空腹C-肽 0.27nmol/L 所有入选的患者均接受为期周的二甲双胍导入期 分组：亚莫利+ 二甲双胍组 吡格列酮+二甲双胍组 为期：26周,Guillermo U

20、mpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster (627) at ADA Congress June 2004,亚莫利联合治疗的理想选择,A1C 7%,时间（周）,平均A1C (%),亚莫利二甲双胍,吡格列酮二甲双胍,* P0.05,12周后A1降低1.5%，并维持至研究结束 亚莫利组A1降低的速度快于吡格列酮组,6,6.5,7,7.5,8,8.

21、5,9,0,6,12,20,26,*,*,*,Guillermo Umpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster (627) at ADA Congress June 2004,亚莫利联合治疗的理想选择,亚莫利/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,亚莫利生理性促胰岛素分泌的临床启示,不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性 与其它磺脲不同，亚莫利与磺脲类受体的 65