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1、第六章 液体制剂,一、定义,液体制剂(liquid pharmaceutical preparations)是指将药物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系,可供内服和外用。,第一节 概述,1.均相液体制剂,均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是均匀澄明溶液，药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。 分类： （1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂 分散相 低分子药物 高分子化合物 微

2、粒大小 1nm 1100nm,二、液体制剂的分类,2.非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体、微粒或小液滴分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。 分类：（1）溶胶剂(以胶粒形态（分子聚集体）分散，1100nm) （2）乳剂(以液滴状态分散，100nm) （3）混悬剂(以微粒状态分散，500nm),不同分散体系中微粒大小及其特征,（二） 按给药途径和应用方法分类 1. 内服液体制剂 2. 外用液体制剂,如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。 （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。 （2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含 漱

3、剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。,1. 内服液体制剂,2. 外用液体制剂,1、液体制剂的优点, 药物的分散度大，吸收快； 给药途径广泛，可内服，也可外用； 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者； 能减少某些药物的刺激性； 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。,三、液体制剂的特点和质量要求,2、液体制剂的缺点, 药物的化学稳定性问题 液体制剂的物理稳定性问题 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，而且提高成本。,3、液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液； 非

4、均相液体制剂的分散相粒子应分散均匀； 口服的液体制剂外观良好，口感适宜； 外用的液体制剂应无刺激性； 所有液体制剂应浓度准确，稳定， 液体制剂应有一定的防腐能力，贮存和使用过程中不应发生霉变； 包装容器适宜，方便患者携带和使用。,第二节 表面活性剂,概述 表面活性剂的分类 表面活性剂的基本特性 （一）临界胶束浓度（CMC） （二）亲水亲油平衡值（HLB） （三）Krafft点和昙点,（一）表面张力与表面活性,当任意两相接触时, 两相之间决非是一个没有厚度的纯几何面,而是一个具有相当厚度的过渡区, 这一过渡区通常称之为界面。 若其中一相为气体，这种界面通常称为表面。 但由于历史的原因, 这两个概

5、念常常混用。,常见的界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液- 固界面，固-固界面。,一、概 述,表面张力（）：使液体表面分子向内收缩至最小面积 的这种力。 表面活性剂(surfactant) ：具有很强表面活性、能使液 体的表面张力显著下降的物质。 结构特征：“双亲”结构（见上图） 正吸附：表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。,二、表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂 （一）阴离子表面活性剂 （二）阳离子表面活性剂 （三）两性离子表面活性剂 二、非离子表面活性剂,表面活性剂分子由非极性的亲油基团和亲水的极性基团两部分组成。亲油部分一般由碳氢链（烃基），特别是由长链烃基所构成，亲水部分则由

6、离子或非离子型的亲水基所构成，而且这两部分分处两端，形成不对称结构。,（a） C12H25SO4-Na+,两亲分子示意图：,表面活性剂的结构,阴离子表面活性剂,R-OSO3Na硫酸酯盐,R-SO3Na磺酸盐,R-OPO3Na2磷酸酯盐,1.离子型,2.非离子型,表面活性剂,按离子类型分类,（一）阴离子表面活性剂,1.高级脂肪酸盐 系肥皂类，通式：(RCOO-)nMn，如硬脂酸钠、镁等。 分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、 铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)。 性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电 解质使之盐析。 应用：具有一定的刺激性，只供外用。,这类表面活性剂起表面

7、活性作用的部分是阴离子,2.硫酸化物： 通式：ROSO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。 分类：硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红 油；高级脂肪醇硫酸酯，如十二烷基硫酸钠 （SDS），又称月桂醇硫酸钠（SLS）。 性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳 化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子 阳离子药物发生作用产生沉淀。 应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用 软膏的乳化剂。,3.磺酸化物： 通式：脂肪族磺酸化物 RSO3-M+ 和烷基芳基磺酸化物 RC6H5SO3M 分类：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿 洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺 酸化物

8、，如十二烷基苯磺酸钠（常用洗涤 剂）；胆酸盐，如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。 性质：水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差， 但不易水解。 应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增 溶剂；较好的洗涤剂。,(二)阳离子型表面活性剂,这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。 1、结构：含有一个五价氮原子。 胺盐型，通式：RNH3+X-，R2NH2+X-，如氯苄甲乙胺； 季铵盐型，通式：R1R2N+R3R4X-，如新洁尔灭。 2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。 4、常用品种： 苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵 (新洁尔灭) ：常用

9、浓度0.01-0.02%，杀菌力强、稳定。,(三)两性离子型表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。 分类及常用品种: 卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）：是一类天然表面活性剂，组成复 杂，可用于静注用乳剂与脂质体的制备。 阴离子部分磷酸型；阳离子部分季胺盐类 合成活性剂：阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为： 氨基酸型胺盐（RNH2CH2CH2COO） 甜菜碱型季胺盐（RN(CH3)2CH2COO） 性质： 碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强； 酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。,（四）非离子

10、表面活性剂,在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。 1、结构组成： 亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)； 亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)； 酯键、醚健。 2、性质： 毒性小，溶血作用较小，化学上不解离，不易 受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配 伍，广泛应用于外用、口服制剂和注射剂。,3、常用品种 脂肪酸甘油酯 类别：脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘 油酯。 性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等下易水解。 应用：HLB 34，表面活性弱，用作W/O型辅助乳化剂。 多元醇型 蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters，SE) 简称蔗糖酯， 是蔗糖和脂

11、肪酸反应生成的一大类化合物，分为单酯、二酯、三酯及多酯。 性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及 酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用：HLB 513，表面活性弱，用作O/W型乳化剂。,脂肪酸山梨坦： 山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸 脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物 (司盘，span) 品种：span20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脱水山梨醇单油酸酯）；span85（脱水山梨醇三油酸酯）。 应用：粘稠白色至黄色的油状液体或蜡状固体，亲油性较强， HLB1.8

12、3.8，一般用作W/O型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂的辅助乳化剂。,聚山梨酯(polysorbate)： 脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 (吐温，Tween) 品种：Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。 应用：粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,聚氧乙烯型： 1）聚氧乙烯脂肪酸酯 系聚乙

13、二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为卖泽(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。 应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 2）聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 通式：RO(CH2O CH2)nH。,品种: 苄泽类(Brij)：如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂。 西土马哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇与十六醇的缩合物。 平平加O(Perogol O)：是15个单位的氧乙烯与油醇的缩合物

14、。 埃莫尔弗(Emlphor)：一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及多种有机溶剂， HLB1218，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（Cremophore EL），氧乙烯单位为3540，HLB1214。,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各种不同分子量的聚氧乙烯（亲水基）与聚氧丙烯（亲油基）的嵌段共聚物，其中a为化合物总量的1080，b至少为15。本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。 性质：为淡黄色液体或固

15、体，分子量100014000，HLB 0.530，具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。 应用：新型的优良乳化剂、增溶剂，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。,三、表面活性剂的基本特性,（一）临界胶束浓度 胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 临界胶束浓度（critical micell concentration, CMC）：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。,在CMC附近，表面活性剂溶液的许

16、多性质都会出现转 折，如表面张力、电导率、去污能力等.,由于表面活性剂是双亲分子，它在水溶液中具有两种基本特性：其一，表面活性剂分子在溶液表面（界面）吸附，其结果是大大降低溶液表面（界面）张力。其二，表面活性剂溶液达到一定浓度，表面活性剂会在溶液中聚集而形成胶束（胶团）。,棒状胶束,胶束的作用,乳化作用 泡沫作用 分散作用 增溶作用 催化作用,CMC的测定 1.表面张力法：以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。 2.电导法：以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。 3.染料法：

17、表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。 4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。,（二）亲水亲油平衡值 定义：HLB(hydrophile-lipophile balance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 HLB值范围： HLB 040，其中非离子表面活性剂HLB 020，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。,HLB值计算： (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂： HLB (2)大多数多元醇脂肪酸酯： HLB20（1S/A） S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。 (3)混合的非离子表面活性剂： HLBab=(HLBaWa+HL

18、BbWb)/(Wa+Wb) (4)官能团HLB计算法： HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。,Krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高 至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度 称为Krafft点。,起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发 生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为 浊点或昙点（cloud point）。,（三）Krafft点和昙点,毒性：,刺激性与溶血性：,（四）表面活性剂的生物学性质,（一）润湿作用,润湿：是固体表面的一种流体被另一种流体所取代的过程,四、表面活性剂的基本应用,（

19、二）起泡和消泡作用,打开啤洒、香槟瓶即有大量泡沫出现等，液体泡沫。,人们通常所说的泡沫多指液体泡沫,面包、蛋糕等弹性大的物质以及 泡沫塑料、饼干等为固体泡沫。,消 泡 剂,1 、降低局部表面张力 2 、破坏界面膜的弹性 使其失去自动修复作用 3、 降低膜黏度 4 、固体颗粒,1、天然油脂、矿物油 2、固体颗粒 3、合成表面活性剂,消泡剂是指能够破除已经存在的泡沫的物质。 抑泡剂是指能够阻止泡沫的产生的物质。,无论是消泡剂或是抑泡剂，都是易于在溶液表面铺展的液体。当消泡剂吸附、铺展于液膜上时，液膜的局部表面张力便降低，同时带走液膜下层邻近液体，导致液膜变薄，泡沫破裂。,消泡剂在溶液表面上铺展得越

20、快，则液膜变得越薄，消泡作用也就越强。一般要求具有消泡能力的液体具有足够低的表面张力，以便它们能够在已有的或将要有的泡膜上自动铺展。,洗涤剂中通常要加入多种辅助成分，增加对被清洗物体的润湿作用，又要有起泡、增白、占领清洁表面不被再次污染等功能。,（三）洗涤和去污作用,洗涤体系是复杂的多相分散体系，润湿、渗透、吸附、乳化、分散、增溶、解吸、起泡等等的物理的化学的过程,（四）增溶作用 （五）乳化作用 （六）助悬作用,第三节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂 （一） 极性溶剂 （二） 半极性溶剂 （三） 非极性溶剂 二、液体制剂常用附加剂,对药物具有较好的溶解性和分散性； 化学性质稳定，

21、不与药物或附加剂发生反应； 不影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。,选择溶剂的条件：,一、液体制剂常用溶剂,水（water） 与乙醇、甘油、丙二醇等任意比例混溶 蒸馏水、纯水、注射用水、灭菌注射用水 易霉变、药物易不稳定,甘油（Glycerin） 粘稠、味甜、毒性小。 能与水、乙醇、丙二醇任意混合，挥发油、脂肪油不溶 外用：多用保湿剂、30%防腐、90%对皮肤有脱水作 用和刺激性。 内服：含量在12%g/ml以上时，有甜味，能防鞣质析出。,（一）极性溶剂,（二）半极性溶剂,本品为无色澄明易流动的液体，沸点78.3； 能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂

22、任意比例混合； 能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等； 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解； 但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧； 在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。,乙醇（=26） C2H5OH；46.07,CH3-CH2-OH, 乙醇（alcohol）,药用品为1,2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性； 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油的常用溶剂； 能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶； 用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促

23、进剂。, 丙二醇（propylene glycol）,丙二醇（=32） C3H8O2；76.09,通式为H(OCH2CH2)nOH。 PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000为固体。 本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。 用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。,聚乙二醇（polyethylene glycol,

24、PEG）,为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂。 脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。, 脂肪油（fatty oils）,（三）非极性溶剂,是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无臭无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.823-0.880g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.860-0.890g/cm3，常用于软膏剂。 本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与

25、水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化。可作口服制剂和擦剂的溶剂。, 液体石蜡（liquid paraffin）,由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。为无色澄明易流动的油状液体，相对密度为0.846-0.855g/cm3。化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。 不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于蜡、胆甾醇和羊毛脂中。 本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解甾体药物和挥发油，在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药物的溶剂和渗透促进剂。, 肉豆蔻酸异丙酯（isopropyl myristate

26、）,增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。 增溶质(solubilizates)：被增溶的物质。 增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数。,二、液体制剂常用附加剂,（一）增溶剂 (solubilizer),影响增溶的因素 （1）增溶剂的种类： （2）药物（增溶质）的性质： （3）增溶剂的加入顺序： （4）增溶剂的用量： 用量不足或用量太多； 温度的影响； 增溶剂的用量可以通过实验确定。,（二）助溶剂 (hydrotropy agent),助溶：

27、系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中 形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物 等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 助溶剂(hydrotropy agent)：在助溶过程中加入的第三 种物质。 助溶剂多为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活 性剂），一般与药物形成络合物。,1. 助溶机理,（1） 形成可溶性分子络合物 例如：碘在水中的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,（2） 形成复盐 例如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。 例如：咖啡因的溶解度为1:

28、50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。 （3） 形成分子缔合物 助溶剂种类多，机理复杂，许多至今尚不清楚。,2. 常用助溶剂, 有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等 关于助溶剂的选择：目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。 关于助溶剂用量：部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。 使用助溶剂时应注意：当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。,（三）潜溶剂 (cosolven

29、t),为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent) 。 与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油等。 机理：两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂 改变了原溶剂的介电常数。,（四）防腐剂（preservative）,防腐的意义 以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。 防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。 中国药典药品微生物限度标准 1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；

30、外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。 2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。 3、杂菌总数及霉菌总数： 中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数1ml不超过100个,防腐措施 1、防止污染： 加强制剂车间的环境卫生管理； 加强操作人员个人卫生管理； 加强操作过程的卫生管理。 2、添加防腐剂： 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味； 能溶解至防腐有效浓度； 本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用； 能对大多数微生物有抑制作用。,常用防腐剂, 苯扎溴胺，又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于

31、水，溶于乙醇；性质稳定，毒性低，可用于皮肤、器械消毒，常用浓度为0.020.2%。 醋酸氯己定，又称醋酸洗必泰，本品为白色至淡米黄色的结晶性粉末，无臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用量为0.02%0.05%。 其他：20%的乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉叶油）等具有一定防腐作用。,（五）矫味剂,1. 甜味剂 天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷 合成甜味剂：糖精钠、阿司帕坦, 蔗糖 是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆形式应用，兼矫臭；应用时，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗

32、糖结晶析出。 甜菊苷 源自植物甜叶菊，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约300倍。常用量0.025%-0.05%。 本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。, 糖精钠 本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH8时较稳定。甜度为蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。 阿司帕坦 也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂。 本品甜度为蔗糖的150-200倍，而无后苦味，不致龋齿，

33、可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。,2.芳香剂 天然香料：包括植物中提取的芳香性挥发油如薄荷以及它们的制剂如薄荷水和动物性香料如麝香等。 人造香料：又称调合香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如桔子香精等。 3. 胶浆剂 胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉而矫味，降低药物的刺激性。加入甜味剂可增加矫味作用。 常用的有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。 4. 泡腾剂 应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）混合后，遇水产生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。常与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,（六）着色剂,着色剂又称色素，能改善制剂的外观颜色，用来识别制剂

34、品种、区分应用方法和减少病人的服药顺应性。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素 只有天然色素和人工合成食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。, 天然色素 植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。 矿物色素：棕红色氧化铁。 合成色素 内服：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一，具体使用量和使用范围见GB2760-81食品添加剂使用卫生标准的着色剂项下。 外用：伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（

35、适用于中性、弱酸性溶液）、美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）、苏丹黄G等。,（七）其它附加剂,增加液体制剂的稳定性： pH 调节剂 抗氧剂 金属离子络合剂等 （详见注射剂）,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。 一、溶液剂（solutions） 三、糖浆剂（syrups） 二、芳香水剂（aromatic waters） 四、醑剂（spirits） 五、甘油剂（glycerins） 六、涂剂（paint） 七、酊剂（tincture,自 学,一、溶液剂（solutions）,溶液剂(solutions)：系指药物溶解于适宜溶剂

36、中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。通常适用于不挥发性化学药物，其溶剂多为水，少数为氨、乙醇或油溶液。 制备方法 （一）溶解法 （二）稀释法 （三）化学反应法 举例 制备溶液剂时应注意的问题,(一) 溶解法： 将固体药物直接溶于溶媒的方法，适用于稳定的化学药物。 操作要求 正确选择称量器具（仪器精度）和器械。 三查三对：标签、记录、称量。 配制顺序：取处方总量1/23/4的溶剂+助溶剂+稳定剂+药 物（溶解）补溶媒全量过滤质检包装。,第一步:领料 药品生产中所用物料 原料：指药品生产过程中使用的所有投入物，辅料除外 辅料：指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂 包装材料：指直接接触药品的包

37、装材料和外包装材料、标 签和使用说明书等,第六章 物料与产品第一节 原 则,102、物料 生产用原辅料+直接接触的包材符合药用标准 直接印字用油墨符合使用标准 进口原辅料符合相关进口规定 103、SOP 接收+贮存+发放+使用+发运，一个都不能少 防止（交叉）污染+混淆+差错 按SOP/工艺规程处理，有记录 104、上游管理 供应商确定+变更应进行质量评估 由质管部批准后方可采购,我国GMP关于物料系统的规定(35条),105、物料运输 保质保量 特殊要求，确认条件，特殊对待 106、物料接收 按SOP接收【原辅料、直接接触包材、印刷包材】 检查所有到货，订单一致？供应商经质管部批准？ 外包装

38、 有标签，并注明规定的信息 必要时清洁，损坏/其他问题，向质管部报告+调查记录 接收记录 物料名称+内部用名称/代码+接受日期 供应商/生产商名称+批号+接收总量+包装容器总量 企业指定的批号/流水号+其他说明（包装状况）,107、物料管理 物料接收后 成品生产后 108、周转原则 贮存周转：有序分批 发放发运：先进先出，近效先出 109、计算机化仓储管理 有SOP 防止意外系统故障、停机等造成物料产品的混淆和差错 完全计算机化识别的，相关信息可不必以书面形式标出,按待验管理,放行,第二节 原辅料,110、SOP 制定SOP，采取核对/检验等措施 细致入微，确认无误 111、多批物料同时到 1

39、12、仓储区物料标识 物料名称+企业内部代码 接收设定批号 物料的质量状态（待验/合格/不合格/已取样） 有效期/复验期 113、物料使用必要条件 经质管部批准放行 有效期/复验期内,114、贮存 根据有效期/复验期贮存 贮存期内，出现异常，及时复验 115、配料 专人按SOP配料 核对物料精确称量/计量做好标识 116、配料复核 物料+重量/体积，均需第二人独立复核 有复核记录 117、配好的物料 若用于生产同批药品，集中存放 作好标识,第三节 中间产品和待包装产品,118、贮存条件适当 119、标识内容 品名+内部产品代码 产品批号 数量/重量（毛重、净重） 生产工序（如有必要） 质量状态

40、（如有必要） 待验 合格 不合格 已取样,第四节 包装材料,120、直接接触的包材及印刷包材 强化管理、严格控制，要求同原辅料 121、包材发放 按照SOP 采取措施、杜绝差错、避免混淆 确保药品生产用包材无误 122、印刷包材 SOP（设计+审核+批准） 专门建档，内容经SFDA核准 保存经签名批准的原版实样,123、印刷包材版本变更 采取措施，确保版本无误 新模版到旧模销，旧人哭泣新人笑 124、印包存放 专门区域，妥善保存，非准勿入 切割式标签/其他散装印包，密闭储运，防止混淆 125、印包管理 专人保管，按SOP+需求量发放 126、发放注意事项 每批次直接接触包材/印刷包材的发放，识

41、别标识？ 标明品名+批号？ 127、过期/废弃印包处理 销毁+记录,第五节 成品,128、放行 129、贮存 根据稳定性试验结果确定 符合注册批准的要求,第六节 特殊管理的物料和产品,130、特管物品 麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品（包括包材） 放射性药品 药品类易制毒化学品 易燃易爆+其他危险品 验收+贮存+管理应符合国家有关规定,麻醉药品和精神药品管理条例 医疗用毒性药品管理办法 放射性药品管理办法 药品类易制毒化学品管理办法 .,第七节 其他,131、包装容器 各类物料/产品的包装容器标志醒目清晰 妥善保存在隔离区 132、各类物料/产品的处理 经质管负责人批准 有处理记录 133、

42、产品回收 预先批准-质量风险评估-决定-是/否 按SOP回收，有记录 回收后的产品按最早批次的生产日期确定效期 134、重新加工/返工 制剂产品不得进行重新加工 不合格制剂中间品、待包装产品、成品一般不得进行返工 返工处理条件：不影响质量+符合标准+根据SOP+风险评估+记录,135、非正常生产的成品 返工/重新加工/回收 质管部应考虑增项检验+增加稳定性考察 136、退货 SOP+记录 记录内容：品名+批号+规格+数量+退货单位/地址+原因+日期+最终处理意见 同品同批渠道不同的退货应分别记录+存放+处理 137、退货处理 重新包装、发运：检查+检验+调查=质量合格+SOP评价 评价因素：品

43、性+贮存条件+历史现状+发退时间间隔 销毁：不符合贮存运输要求，质管部监督 退货质量有疑问，不得重新发运 退货回收的产品应符合质量标准+133条要求 记录：退货处理过程+结果,领料依据: （1）生产部门应按生产指令单与包装指令单向仓库限额 领用原辅料； （2）生产部门材料员应根据送料单核对原辅料的品名、 规格、批号、数量、供货单位。只有包装完好并贴 有合格证才可收货； （3）生产用的原辅料应包装严密、标志明显，内外包装 均有标明品名、规格、生产厂及批号的凭证； （4）确认符合要求的原辅料，填写生产部门收料记录,生产指令: 1、生产指令由生产部开具,包括产品名称、规格、下达时 间、生产开始时间、

44、生产批号、生产指令编号、操作 依据、物料需求量等 2、生产指令应经生产部负责人、QA负责人、物料供应部 负责人审核 3、物料供应部的仓库管理员负责填写物料编号，并对所 需物料是否齐全及是否处于合格状态负责 4、生产负责人最终在生产指令上签字生效,生 产 指 令 下发日期：2011-11-09,存放： （1）生产部门领用的原辅料，应按定置管理要求，各自 放置在不同的存放区，按品种、规格、批号分别堆 放，并标以明显的标志。存放区应清洁、干燥，不 受污染； （2）确需在生产部门放置的原辅料，不宜超过两的使用 量，特别情况企业应另行规定； （3）为避免原辅料的外包装上的尘埃和微生物污染操作 环境，应在

45、指定地点除去外包装；对于不能除去外 包装的物料，应出去表面尘埃，擦拭干净后才能进 入生产,使用： （1）原辅料使用前，需经核对品名、规格、批号、数量、供 货单位，填写相应的原始记录； （2）凡少量必须存放于生产部门的整装原辅料，每次启封使 用后，剩余的散装原辅料应及时密封，由操作人在容器 上注明启封日期、剩余数量及使用者签名后，由专人保 管或退库。再次启封时，应核对记录； （3）根据产品的不同要求，制订生产前小样试制制度。对制 剂和原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号、 规格改变时，应进行必要的生产前小样试制，必要时应 进行验证，确证符合要求后，填写小样试制合格报告 单，经有关部门审批签

46、署后，才能投入生产；,待包装产品管理 待包装产品应放置在规定区域，设待验标志、写明品名、规格、批号、生产日期、数量。经检查符合要求后方可进入包装工序。,待验产品管理 1、包装好的产品应置于代验去。由生产部门向质管部门 填交成品请验单，由质检部门进行成品检验，确认合 格后，签发成品检验报告单，生产部门才能填写成品 入库单，办理入库手续。 2、检验不合格的产品按不合格品进行处理。,第二步：称量 GMP中称量操作相关控制要求 第一百一十五条 应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。 第

47、一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。,1、称量前： 1.1仔细检查称量所用的计量器具是否清洁，是否摆放平整，计量范围是否与称的量相符；每个计量器具上有无年检合格证，是否在规定的年检有效期内。 1.2称量人员在称重前应对使用的天平和秤等计量器具进行校正，并做好校正记录。 1.3称量所用的盛装容器，取料器具应清洁，容器外应无原有的任何标记，应符合要求。 1.4称量人仔细核对原辅料的品名、规格、批号、原辅料的物理外观等内容，确定无误后，方可进行称量。,2、称量： 2.1车间称量操作必须严格执行双人复核制度，即一人称量，一人复核。（他人独立进行复核，并有复核记录） 2.2

48、称量方法用递加法，先称皮重即空容器的重量，接着加入原辅料后，再称毛重，最后是计算出原辅料的净重。亦可使用递减法 2.3称量过程中所用称量器具要每种物料一个，不得混用，以避免造成交叉污染。 2.4称好的原辅料放入规定的容器中，并及时做好各种相关记录、台帐。,3、称量后： 3.1称量完成后,称量人员应将剩余的原辅料退回原辅料原位置。 3.2物料退回到物料原位后应填写物料货位卡,确保物料帐货卡相符。,配液流程图,微孔滤膜,砂滤器,输送泵,盛料桶,配料桶,配料桶,纯化水,纯化水,第三步配液,配液罐基本技术参数,称重配液系统,依据：GMP、企业药品生产实际 目的：规范配料罐的清洁方法，防止药品交叉污染

49、范围：适用于500L浓配罐、1000L稀配罐 1清洁实施的条件及频次：每批生产结束后或中断生产48小时再生产前。 2清洁地点：就地清洁 3清洁工具及设施：洁净抹布 4清洁剂及其配制：1%NaOH溶液：取1g氢氧化钠化学试剂加纯化水至 100ml，摇匀即得。 5消毒剂：含臭氧的纯化水。,6清洁消毒方法： 6.1抽入纯化水冲去进料口及容器内残留药液。 6.2加入纯化水纛三分之二量，加热至50-70，开启输送泵循环冲洗10分钟，放掉。 6.2用抹布蘸取1%NaOH溶液擦拭配制罐外壁及进出液口，除去其上的污垢。然后用干净抹布擦拭干净。 6.3用含臭氧的纯化水冲洗30分钟，放空，迅速关闭排污阀。 7清洁

50、设施及器具的清洗：用1%NaOH溶液清洗，然后用纯化水冲洗至净。 8清洁设施的干燥及存放：洁净区洁具室，自然干燥。 9清洁灭菌效果评价：清洁干净,(二) 稀释法： 将高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用的方法。例如，H2O2 溶液含H2O2为30%(g/ml)2.5%(g/ml)。 注意事项： (1) 浓度换算。 (2) 挥发性药物因挥发而影响浓度的准确性。 (三) 化学反应法： 适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。,举例：复方碘溶液(compound iodic solution) 【处方】 碘（I2） 50g （主药） 碘化钾（KI） 100g （助溶

51、剂） 蒸馏水（aquar） 适量至1000ml （溶剂） 【制法】 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶解，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。 【作用与用途】 本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。 【注解】 本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。 为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加少量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。 本品可供外用或内服，内服应先用水稀释5-10倍。,制备溶液剂时应注意的问题 处方中如有附加剂或溶解度较小的药物

52、，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，此时在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施； 易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化； 对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解；如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少量水稀释后再加入溶液剂中。 制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。过滤可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。过滤后的药液应进行质量检查。制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。,三、糖浆剂（syrups）,A. 定义： 糖

53、浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 糖浆剂中的药物：化学药物，或药材提取物。 纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆。 单糖浆含糖量为85（g/ml）或67%(g/g）。 B. 质量要求： 含糖量应不低于65%(g/ml); 澄清; 在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象;。含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。,C.分类： 单糖浆，浓度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含药物，用 作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。 矫味糖浆，如单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味 及助悬。 药物糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。,D. 制备 1、热溶法：系将蔗

54、糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、过滤，再通过过滤加水至全量，分装即得。 蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。 加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易转化成葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。因此此法适合于热稳定性药物和有色糖浆的制备。 2、冷溶法：系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。 可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。 适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。,D. 制备 3、混合法：系将含药溶液与单糖浆均匀混合

55、制备而成。 （1）适合于制备含药糖浆剂。该法的优点是方法简便，灵 活。 （2）含药糖浆一般含糖量较低，要注意防腐。 （3）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制 成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适 宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。 （4）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀。 （5）药物如为含醇制剂，可先与适量甘油混合，再与单糖 浆混匀。 （6）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质易发酵变质，故 应先加热至沸，使蛋白质凝固滤法，滤液加入单糖浆 中，混匀。,E. 举例：枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup） 【处方】枸橼酸哌嗪 160g （主药） 蔗糖

56、 650g （赋形剂） 尼泊金乙酯 0.5g （防腐剂） 柠檬香精 适量 （矫味剂） 蒸馏水（aquar） 适量加至1000ml （溶剂） 【制法】 取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。 【作用与用途】驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。 【注解】1. 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为56。 2. 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液

57、。,制备糖浆剂时应注意的问题 1.制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合中华人民共和国药典2000年版标准。 2.糖浆剂中的药物可以是化学药物或药材的提取物。 3.单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂，并应符合微生物限度检查要求。 4.糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。 5.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。 6.糖浆剂宜密封，在不超过30处保存。,第四节 高分子溶液剂/第五节 溶胶剂,高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成 的均匀分散的液体制剂。 一、亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂 二、非水性高分子溶液剂 三、涂膜

58、剂 四、凝胶 溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非 均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。,第四节 高分子溶液剂,一、概述 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀的液体分散体系。 高分子溶液剂属于热力学稳定体系。,以水为溶剂亲水性高分子溶液剂，或胶浆剂； 以非水为溶剂非水性高分子溶液剂。,二、高分子溶液的性质 1. 在溶液中带有电荷 带正电： 带负电： 蛋白质类： 具有电泳现象。,如：琼脂、血红蛋白、明胶、壳聚糖、 碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）等。,如：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鞣质、树脂、 磷脂、酸性染料（伊红、靛红）、海藻酸钠等。,PH等电点负电 PH等电点正电 PH=等电点不荷电,2. 较高渗透压 渗透压大小与高分子溶液的浓度有关 。 3. 粘稠性 与分子量有关 4. 胶凝性 粘稠性流动液体 不流动的半固体（凝胶） （温度高） （温度低）,5. 高分子溶液的聚结特性 稳定性高分子化合物水化作用和荷电两方面决定 亲水基+水水化膜（稳定性高分子溶液的主要原因） 加电解质盐析（salting out） 向溶液中加入大量电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，是高分子凝结而沉淀，这一过程称为“盐析”。 加脱水剂 如：乙醇、丙酮等 加相反电荷的高分子溶液凝结 盐