第二章 基本概念.ppt

1、第二章 毒理学基本概念Basic Concepts/Terminology of Toxicology,袁占鹏 Ph.D. 电话: 6875 9291; QQ: 1520357237 E-mail: ,2,【目的要求】,掌握毒理学的一些重要概念 掌握常用毒性指标及意义 熟悉安全限值指标及意义 了解剂量-反应曲线的转换,3,【内容】,基本概念 毒物 毒性 毒作用 剂量-反应关系及曲线 常用毒性指标及意义 安全限期指标及意义,4,第一节毒物、毒性和毒作用 Section 1 Toxicant, Toxicity and Toxic Effect,5,【内容】,一、毒物及分类 二、毒性及分级 三、毒

2、作用及分级 四、损害作用与非损害作用 五、毒效应谱 六、靶器官 七、生物标记物,6,一、毒物及分类,毒物 (toxicant/poison) 是指在一定条件下 以较小剂量进入机体就能干扰正常生化过程或生理功能 引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命 外源物质或因素 较小剂量 干扰正常的生化或生理 暂时的或永久性的病理改变 甚至危及生命,7,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. 所有物质都是毒物，没有

3、不是毒物的物质。适当的剂量区分决定其为毒物还是药物。 No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. 没有物质天生是毒物，是剂量决定其是否为毒物。 Paracelsus (1493-1548),8,剂量决定是否为毒物！Dose makes a poison!,9,毒物分类 Toxicant Classification,为什么要分类？ 种类繁多 有助于了解毒物的化学和生物学特性 有助于制定法规 有助于管理 有助于毒理学研究 怎么分类？,10,一、毒物分类,按毒物的分布范围及用

4、途分类 按化学结构和理化性质分类 按化学结构 按理化性质 按毒性级别分类 按毒作用的生理生化机制分类 按毒作用性质和部位分类,11,按毒物的用途及分布范围分类,工业毒物 环境污染物 农用化学物 嗜好品（日用化学品） 生物毒素 放射性物质 军事毒物 医用药物等,12,按化学结构和理化性质分类,按化学结构 芳香胺 卤代碳氢化学物 重金属等 按理化性质 气体 液体 粉尘等,13,按毒性级别分类,剧毒 高毒 低毒等,14,按毒作用的生理生化机制分类,巯基抑制剂 一些重金属 二巯基丙醇解毒 高铁蛋白形成剂 还有？ 氧化剂等 脂质氧化剂,15,按毒作用部位和性质分类,按毒作用主要部位 肝毒物 肾毒物 神经

5、毒物等 还有那些？ 按毒物生物学效应 致癌物 致畸物 致突变物等 区别？,16,中毒 Intoxication,是指生物体触毒后功能性或器质性改变或出现的疾病状态 急 性: 一次或24 h内多次 亚急性: 1个月 亚慢性: 3个月 慢 性: 6个月 进一步进行描述和机制毒理学研究的依据资料,17,二、毒性及其分级,毒性 与之相关联的概念? 危险度 (risk) 也称为危险性或风险度 归因危险度 危害性 (hazard) 安全性 (safety),18,毒性 Toxicity,是外源物/因素造成机体损害的能力 毒性较高的物质 毒性较低的物质 怎么界定?,19,危险度及相关概念,危险度 归因危险度

6、 相对危险度,20,危险度：是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率 特定条件下 终生接触 在什么情况下发生？ 预期频率 归因危险度：是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率 接触某因素,21,危险度与归因危险度比较,危险度 vs 归因危险度 终身 接触 个体/群体 群体 预期 可能,22,相对危险度(Comparative Risk),是指接触组与对照组的危险度的比值,23,危害性与安全性,危害性(hazard) 是指定性表示外源物/因素对人群健康引起的有害作用 安全性 (safety) 是指无危险或危险度可为社会接受(即危险度可忽略

7、) 即笼统地指在通常条件下接触的外源物/因素 对人体和人群健康不会有毒害作用,24,外源物/因素是否对生物体造成有害影响及损害程度，不仅取决于 该物质本身的理化特性和毒性大小 还与 接触途径和方式 生物体的遗传、健康、发育状态等 有直接关系,25,三、毒作用与分类,毒作用(toxic effect) 又称毒效应，是外源物/因素对机体所致的不良或有害的生物学改变 故又称不良反应、损伤作用或损害作用 决定毒作用的要素 外源物/因素本身 或代谢产物 在作用部位达到一定数量并停留一定时间 与机体或组织大分子互相作用,26,毒作用的分类,按毒作用发生的时间分类 按毒作用发生部位分类 按毒作用损伤的恢复情

8、况分类 按毒作用性质分类,27,毒作用按发生的时间分类,急性毒作用 (acute toxic effect) 指短时间内(24h)一次或多次接触外源物/因素后，在短期(2周)内出现的毒作用 慢性毒作用 (chronic toxic effect) 指长期甚至终生接触小剂量外源物/因素产生的毒作用 迟发性毒作用 (delayed toxic effect) 是指机体接触外源物/因素后无中毒症状或虽有但似已恢复，经过一定时间才表现出来的毒性作用 i.e. 一氧化碳、有机磷农药 远期毒作用 (remote toxic effect),28,远期毒作用,指外源物/因素作用于机体或停止接触后，经过若干年

9、后发生 不同于中毒病理改变的毒作用 如：二恶英 (2,3,7,8-TCDD, dioxin) 皮肤角质化/死亡 癌症 ？ 二恶英 子代畸形 反应停 (thalidomine) 子代畸形,29,毒作用按发生的部位分类,局部毒性作用 (local toxic effect) 外源物/因素在机体接触部位造成的损害作用 仅此而已吗？ 外源物/因素在机体的蓄积部位造成的损害作用 i.e. 四环素牙 全身毒性作用 (systemic toxic effect) 外源物/因素或其代谢产物导致的机体损伤物能 经血液循环到达其他组织器官 而引起的毒作用,30,毒作用按损伤的恢复情况分类,可逆毒性作用(rever

10、sible toxic effect) 是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用 不可逆毒性作用(irreversible toxic effect) 永久性损伤 是指在移除外源物/因素后其毒性作用继续存在 其对机体造成的损害作用甚至可进一步发展 i.e.? Dioxin/BaP的致突变致癌,31,毒作用按作用性质分类,一般毒性 (general toxicity) 外源物/因素在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按一定的接触方式，均可能产生某些毒作用 特殊毒性 (specific toxicity) 指接触外源物/因素后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用 如：过敏反应 (hyper

11、sensitivity) 外源物具(半)抗原性，能与内源性蛋白质结合成抗原而激发抗体产生过敏源 反复触该物质可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应(allergic reaction) To be continued,32,毒作用按作用性质分类,特异体质反应 (idiosyncratic reaction) 通常是指机体由于遗传性异常而对外源物/因素的一种在健康个体中没有的反应 i.e. 缺乏胆碱酯酶 给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息 i.e. 缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶（高铁血红蛋白症） 对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感,33,四、损害作

12、用与非损害作用,损害作用(adverse effect) 机体功能容量下降 机体维持稳态能力降低 机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高 机体状态正常但生长发育过程受到影响、寿命可能缩短 非损害作用 它们都是外源物在机体内引起的生物学作用 在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化 所以损害作用与非损害作用在一定意义上是相对的,34,五、毒效应谱,毒效应谱 (spectrum of toxic effects) 是指机体接触外源物后引起机体多种变化 由于化学物的性质和剂量不同 各器官、组织的特性等等 表现为：机体因外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒（致癌、致

13、突变和致畸胎作用） 死亡 剂量？,35,36,与毒效应谱相关概念,耐受 (Tolerance) 是由于试验前对某化学物或结构类似外源物的暴露导致该外源物毒作用反应性降低的状态 抗性 (Resistance) 指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至于与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性 适应 (Adaptation vs Acclimation) 是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示易感性降低或不易感性 Difference between adaptation and acclimation! Resistance is one step of adaptation,

14、but acclimation is?,37,六、靶器官Target Organ,是指外源化学物发挥毒作用的器官 毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度 但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所 为什么？,38,选择性毒作用 Selective Toxic Effects,是指在接触条件完全相同的情况下，外源物对不同生命物质(living matter)的毒性大小不一样 或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象,39,为什么会出现选择毒性？,选择毒性的成因 物种差异 个体差异 细胞学差异 不同生物/组织器官对外源物生物转化的差异 不同组织器官对外源物亲和力的差异

15、不同组织器官对外源物所致损害的修复能力的差异,40,选择毒性作用有什么意义？,帮助我们形成三个重要观念 外源物进人机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性 在外源物选择毒性中受到损害的生命物质称非经济型(uneconomic form) 或非期望型的生命物质 (undesirable form) 未受到损害或受到保护的生命物质则称为经济型(economic form) 或期望型的生命物质 (desirable form),41,七、生物学标志/记（物）Biomarker,生物学标志物 是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，或它们引起的生物学效应 而采用的检测指标

16、依毒性发生过程中的不同阶段分为 接触标志 效应标志 易感性标志,42,生物学标志（记）的种类,接触标志 (exposure biomarker) 指组织、体液或排泄物中的外源物、其代谢产物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。用于人群可定量确定个体的暴露水平 效应标志 (biomarker of effect ) 是指机体行为、生理生化、基因表达等的异常或改变，可反应不同靶剂量的外源物或其代谢物的中间产物对健康有害效应的信息 易感性标志 (biomarker of susceptibility) 是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标,43,4

17、4,第二节 剂量、剂量-反应关系 Section 2 Dose, Dose-Response Relationship,45,【内容】,剂量 (dose) 效应 (effect) 和反应 (response) 剂量-反应关系 (dose-response relationship),46,一、剂量 Dose,给予机体的量 vs 机体接触的量 接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量，是指外源物与机体的接触剂量，此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触 吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量 到达剂量 (delive

18、red dose) 又称靶剂量 (target dose) 或生物有效剂量 (biologically effective dose)，是指吸收后到达靶位点的外源物/其代谢产物的剂量,47,二、效应(effect)和反应(response),效应：一定剂量外源物与机体接触后所引起的生物学变化，常用强度或发生率来表示。分为： 量效应 (quantitative effect) 观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，以数值表示 质效应(qualitative effect) 没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示 如死亡率、肿瘤发生率等,

19、48,反应：是指接触一定外源物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例 一般以百分率或比值表示 效应 vs 反应 效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度 反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率,49,三、剂量-反应关系Dose-response Relationship,随着外源物的剂量变化，机体的毒效应的程度变化或出现某种效应的个体在群体中所占比例变化 剂量增加、程度和比例？ 剂量-反应关系 外源物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系 剂量-效应关系 表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关

20、系,50,剂量-反应曲线 does-response curve,以剂量为自变量 (independent variable)，反应百分率为因变量 (dependent variable) 在自然数坐标上作图所得曲线 剂量与一种量效应间的关系 直线 曲线 双曲线 指数曲线,51,剂量-反应曲线回归方程,直线 Y=a+bX 指数曲线 Y=a+blgX或lgY=a+bX 双曲线 lgY=a+blgX,52,53,剂量-反应曲线的转换,对称S型曲线转换 反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线 不对称S型曲线转换 反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线

21、为什么要转换？,54,剂 量 反 应 曲 线 转 换 图,55,确定剂量反应关系的意义,直观了解毒作用的性质和特点 便于选择直线化方法，进行统计学处理 便于进行内插和外推,56,如何获得明确的剂量反应关系,合理的设计 剂量组、同一个体不同剂量或不同剂量组 观察同一有害效应指标 准确记录不同剂量下的效应或反应 良好的设施 恰当的统计学处理,57,剂量-反应(效应)关系曲线的确定,渐升曲线？ 渐降曲线？ 用趋势分析确定是否存在剂量反应关系 排除混杂因素 便于确定因果关系 回归方程的拟合与外推,58,剂量-反应(效应)关系曲线的特殊情况,曲线发生转折。原因？ 在高剂量下出现（一 种）可干扰既定效应的

22、现象 这时 剂量反应 （效应）关系是指曲线发生转折之前所表现的规律性 有时由于干扰使某些剂量以上的既定效应不能出现 观察不到预期结果 还有什么因素要考虑？,59,时间与毒性,接触期限与剂量反应（效应）关系 暴露时间与浓度 累积剂量 (cumulative dose) Haber (1924) ct=k (k：特定化学物的特定常数) 影响效应出现的因素 吸收速度、 代谢活化、病损发展 潜伏期 (latency period) 致癌 (carcinogenesis) 效应持续时间 可逆效应,60,时间与毒性其它生物学因素,生物节律 外来干涉化学物的作用存在时间性毒性 (chronotoxicity

23、) 生理状态 许多药物对机体的作用（毒性或疗效）都有昼夜节律,61,第三节常见毒性参数 Section 3 Common Toxicity References,62,【内容】,特定剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带 (toxic effect zone),63,一、特定剂量或浓度,绝对致死量或浓度 (absolute lethal dose, LD100 或LC100) 指引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度 最大耐受剂量或浓度(maximal tolerance dose, MTD, LD0 或 MTC, LC0) 指不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度 最小致死剂量或浓度

24、(minimal lethal dose, MLD, LD01 或MLC, LC01) 指引起个别受试实验对象死亡的剂量或浓度,64,半数效应量,半数效应量/浓度 (ED50/EC50) 是指能使受试动物出现效应的概率为50%的剂量 半数致死剂量/浓度 (median lethal dose, LD50/LC50) 指引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度 LD50常用以表示急性毒性的大小 数值越小，毒性越强 数值越大，毒性越低,65,二、阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量或浓度 (threshold dose/concentration) 指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所

25、需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量 (minimal effect level, MEL) ? 主观性！ 相关概念 阈值 (threshold) 机体不发生损害的浓度或剂量 绝对阈值 (absolute threshold) 毒物不会与靶细胞/分子相互作用的浓度,66,阈值,另类理解 阈值是指“要开始”发生有害效应的浓度 现实或生物阈值 (real or biological threshold) 在此浓度下不发生导致损害所必需的生物化学反应 表观阈值 (apparent threshold) 不能测出化学物到达靶细胞的浓度 于是不产生有害效应,67,最大无作用剂量 在一定时间内，一种毒物按

26、一定方式或途径与机体接触 现有最佳条件下不能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量 观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 能检出外源化学物毒性效应的最低剂量 未观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)，简称无作用剂量 用最敏感的方法未能检出毒物毒性效应的最大剂量阈值,最大无作用剂量 (maximal no-effect level) 及相关概念,68,统计学阈值 (statistical threshold) 在多个浓度组中使效应增强或反应率增高且有统计学意义的

27、最低浓度，如 LOAEL 在不同实验条件下，统计学阈值不同 在其下不发生导致损害所必需的生物化学反应 个体阈值 (individual threshold) 指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度 对同一物种，相同染毒途径，相同效应和相同观测方法 个体间的阈值可差异很大，且在不同时间会有波动 个体差异很大 ？ 波动 ？ 个体阈值大致在LOAEL到NOAEL之间,其它相关阈值概念,69,在安全性毒理学评价时 常假设NOAEL为阈值（个体）的近似值，特别是在食品安全性毒理学评价时 而对于车间卫生标准制订，则由于接触人群仅为社会人群的小部分，一些国家常以LOAEL代替 近年来简单提到阈值一词时，是

28、指后一种概念，即LOAEL 而前一种概念的阈值已不用，完全以LOAEL代替,阈值的应用,70,基准剂量 (benchmark dose, BMD) Crump (1984) 提出用基准/基线剂量代替NOAEL和LOAEL 都是实验中的两个具体剂量值，易受每组样本含量大小和组间剂量距宽窄等因素的影响 BMD是指ED1 或ED5，或ED10 的95%可信限下限。是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得,阈值的应用,71,NOAEL并不意味着“零危险度 (risk-free)” 从量效应终点 (quantitative effect, continuous endpoints)（计量反应资料）求得NOAEL 仍有5%的危险度，即平均反应率为5% 由质效应终点 (qualitative effect)（计数反应资料）求得NOAEL 其危险度超过10%,72,三、毒作用带 (toxic effect zone),急性毒作用带(ac