《药评价基础》PPT课件.ppt

1、新药评价基础,学习要求： 认真听课 必要记录 掌握重点 强调应用,袁 伯 俊 第二军医大学新药评价中心,第一章 概 述,第一节 新药评价目的和意义 第二节 新药评价简史 第三节 新药的寻找 第四节 新药评价内容 第五节 新药评价程序 第六节 新药注册 第七节 新药研发建议,第一节 新药评价目的和意义,一、新药和新药评价的定义 新 药指我国未上市销售的药物 新药评价从发现 评选 申报到上市 全过程的研制审批和监督 二、为什么要进行新药评价 药品是特殊的商品“人命关天” 药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性,三、历史教训 切莫忘记 磺胺酏剂事件(美.1937-38) 氯化亚汞(甘汞)(欧美.

2、 1939-49) 非那西汀肾(欧美.1953) 黄体酮保胎(美.1937-59) 二碘二乙基锡胶囊(法1954-56),反应停惨案(17个国家.1959-62) 三苯乙醇降血脂(美.1959-62) 异丙肾上腺素治哮喘(澳.1960-66) 氯碘喹啉(日本.1964-70) 已烯雌酚“定时炸弹” (美.1966-72),我国的情况,我国每年有近20万人死于“ 药害” 每年抗生素耳聋3万儿童 乙双吗啉引发肿瘤 左旋咪唑间质性脑炎 感冒通发生肾损 口服酮康唑急性肝坏死 中药毒副反应绝不能忽视 中草药注射剂过敏性休克,四、现实需要 迫在眉睫 世界医药市场假药泛滥 发展中国家尤其突出 发达国家也不例

3、外 我国现状更是迫切主要表现 百业经药 全民办厂 村村点火 户户冒烟 当县长办药厂 要发财倒药材 要致富开药铺 药商奸商一路货,三乱现象依然严重 生产乱销售乱使用乱 假劣药泛滥屡禁不止 打假任务异常艰巨 完善法规 加大执法力度 常规和突击检查并举 上市后的监管更要重视 依法严办重办快办 追究直接责任人和主管领导,五、学科发展 意义深远 新药评价促进学科发展 多学科各部门高人才参与 学科发展全面提高新药评价水平 合成工艺革新 加固药学基础,分析技术创新 药物质量研究提高 新剂型研制 充分利用资源 药理高通量筛选 克服新药研发瓶颈 毒性研究 提高上市安全性 临床研究最终决定新药命运,第二节 新药评

4、价简史,一、古代的新药评价(萌芽期) 19世纪以前 我国古代新药评价成就辉煌 神农尝百草日遇七十毒 周代“山海经”120种(动物为多) “周礼”记载周武王设医师管医药诸事 东汉专置药丞 后汉“神农本草经”365种药,梁代陶弘景“神农本草经集注”730种 唐代设置尚药局采药师 唐代孙思邈“千金要方”5300种 唐高宗令李绩编著“新修本草”884种 宋代专设“掌药局” “御药院” 宋代“太平惠民和剂局方”载方788个 宋代法医专著“洗冤案”毒药及解毒药 明代一代名医药师李时珍“本草纲目” 药物1892种药方11000余 东方药典 日本药学研究生必读,二、近代的新药评价(发展期) 19世纪20世纪5

5、0年代 基础医药学的发展 德国药师1803年提取吗啡 法国药师1820年提取纯奎宁 19世纪后期德国染料工业合成新药 实验药理学开始应用,20世纪上半叶尤其是二次大战前后 3050年各类新药大量发现 新药研究的黄金期 原因科学技术发展战争造成需要 药政管理不严临床使用方便 研究周期短成功率大 积极性高成绩喜人 药害事件隐患形成,三、现代新药评价(成熟期) 20世纪60年代以来 1.新药管理不断加强 一系药政法规出台 1906年美国第一个食品药品法 1938年美国修订食品药品法 1962年美国再次修订食品药品法 1980年美国第三次修订食品药品法,2. 新药评价技术不断提高 学科发展不断完善 化

6、学合成计算机辅助组合化学 植化提取开辟天然药物新来源 药物分析技术先进灵敏 新剂型研制生物利用度大大提高,药理高通量筛选瓶颈消除 各种实验动物模型成功应用 毒性评价可靠性因GLP更有保证 药代动力学的兴起并广泛应用 临床药理学兴起并逐步成熟GCP 制剂生产GMP保证药剂质量,3.新药评价技术和要求国际统一 ICH会议召开统一测试标准 药品质量评价 有效性评价 安全性评价 生物技术药物的安全性评价 临床评价,四、我国的新药评价 古代辉煌近代落后现代紧赶 1963年卫生部“关于药政管理的若干规定” 1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法” 1978年卫生部“药政管理条例(试行)” 1979年卫生

7、部“新药管理办法(试行)” 1980年卫生部修改“新药管理办法”,1984年人大常委会“药品管理法” 1985年卫生部“新药审批办法” 1998年SDA修订“新药审批办法” 2001年人大常委会批准新修的“药品管理法” 2002年国务院令“药品管理法实施条例” 2002年SDA“药品注册管理办法” 考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善 2003.3 将成立食品药品化妆品监督管理局,第三节 新药的寻找,一、经验积累 原始有限有用 “神农尝百草”尝试经验 中药 单方 验方 “百万锦方” 二、偶然发现认真细心惊人 青霉素(1928年)弗莱明 Vit B1(1936年)埃杰克曼 双香豆素 牛吃黄零陵草

8、大出血,Vit c 航海中发现 乙 醚炉边聊天 氯 乙 烷拿破仑莫斯科冬战 异 丙 嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用 利多卡因骆驼不吃芦苇 利 眠 宁拾遗而得 氯 丙 嗪作为冬眠用,三、化学合成重要手段组合化学 定向合成 先导或目标化合物 增强活性 增加选择性 降低毒性 转变体内转化 改变理化性质 降低成本 光学异构体拆分,四、天然药物提取潜力新型 昨天已发现不少 今天又成为焦点 明天更风光无限 陆海空全方位寻找,五、药理筛选 关键瓶颈突破 定向筛选HTPS 综合筛选一药多筛普筛 六、代谢启迪 合成有效代谢物 模拟有效代谢物 修饰有效代谢物,七、剂型改进 长效缓释制剂 透皮吸收制剂

9、 脉冲式给药靶向给药 粘膜吸收制剂,八、利用毒性 磺胺药：降血糖-氯磺丙脲 D860 利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪 抗甲状腺作用-甲硫咪唑 丙基硫氧嘧啶,九、机理研究 降血压药 镇静剂 扩血管药(血管平滑肌) -受体拮抗剂 利尿降压氟哌嗪 -受体拮抗剂 神经节阻断美加明,中枢部位 钙拮抗剂 尼莫地平 硝苯地平 血管紧张素I转化酶抑制剂 卡托普利 冠心病治疗药 扩张冠脉 减轻心肌负担(前后负荷) 减低心肌耗氧量心得安等,十、临床发现 大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人 孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了 歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药

10、。 病人发现新药金则胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病 SDA发现酚酞在临床作为泻药应用,十一、发现新药新途径 内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等) 生物技术药物的大部分是内源性物质 十二、老药新用 不断涌现 专著有：陈冠容老药新用 35种 府军常用药物新用途手册168种 李世文 老药新用途 225种 阿托品阿斯匹林利多卡因 甲硝唑黄连素利特灵,第四节 新药评价内容,一、按评价学科分 (一) 药学评价 名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明 包装材料和容器的选择依据及质量标准,中药提供药材来源及检定

11、依据 生态特征 栽培及加工技术 药材性状 组织 理化鉴别 标本 生物制品提供 生产用原材料研究资料 (组织 细胞 菌株等) 收集构建传代保存 种子库的建立检定 其它原材料的来源及质量标准 临床用药物制造检定规程记录,(二)临床前药理 主要药效学 二种模型 量效关系 指标客观 阳性对照 空白对照 时效关系 临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次 作用机理 (全新药),一般药理 三个剂量 临床途径 时效变化 神经系统 心血管系统 呼吸系统 药代动力学 三个剂量 二种动物 临床途径 812个采样点 药动学基本参数 方法学考证 分布排泄,(三) 临床前毒理学 急性毒性 毒性症状 LD50 二种动

12、物 二种途径 长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照 动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择指标测定二种动物 靶 器 官 安全剂量毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理,毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 Auc Cmax Tmax 特殊毒性 遗传 生殖 致癌性 局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血 免疫毒性 (生物制品) 依 赖 性 作用于CNS药物,(四)临床药理学 I期临床 耐受性 药代 II期临床 双盲随机对照 判断疗效 III期临床 开放试验疗效安全性 IV期临床 上市后监督 扩大病种 安全性,二、按药品注册管理办法分 化学药 中药生物制品 (27/32项) (28/33项)

13、(28/38项) 综述资料16项 (6项) 6项 6项 药学研究715项(9项) 12项 9项 药理毒理1627项(12项) 10项 13项 临床研究2832项(5项) 5项 5项 其 他 5项,第五节 新药评价程序,一、基本程序 发现新药十二种可能途径 评选新药分临床前和临床 IND NDA 药理 药学 毒理 制剂 药代分析临床,新 药 评 价 程 序,新 药 评 价 程序,二、临床前评价与临床评价的关系 临床前是保证临床是关键 临床前完善 临床安全有效可控 临床前未做 临床成功也有 临床前未做或未完善 药害事件 临床前否定 临床免药害 临床出事 进而发现新药 临床前要求太严 影响新药研发 临床出事 立即停止 免更大药害,第六节 新药注册 详见第八章 药品注册 第七节 新药研发建议 一、基本条件 高级人才足量资金精于管理 二、基本思路 坚持特色 发挥优势 注重创新 抓住重点,三、基本做法 瞄准市场明确方向 选题立项 科学论证正反兼听 慎重决断 熟韵办