2010-7-抗肿瘤药.ppt

1、1,第四十六章 抗恶性肿瘤药物,2,恶性肿瘤（癌症）：机体自身细胞变得不受控制的增 殖和扩散的疾病 属于全身性疾病 肿瘤治疗方法：化学治疗（全身治疗） 外科切除 放射治疗,概 述,3,较为新型的探索性治疗研究： 免疫治疗 血管生成抑制剂 基因治疗 生物反应调节剂：干扰素，促红细胞生长因子等,概 述,4,1943年，Gilman等首先用氮芥治疗淋巴瘤。 目前上市化疗药100多种 化疗从姑息治疗控制或根治 睾丸癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤和白血病 但大部分肿瘤（实体瘤）通过化疗未能得到满意疗效。,概 述,5,1 造血系统恶性肿瘤：白血病 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 2 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌

2、绒癌 恶性葡萄胎 睾丸癌 小细胞肺癌 3 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 4 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗适应证,6,抗肿瘤药物的分类,7,1、烷化剂：环磷酰胺 2、抗代谢药：叶酸，嘧啶，嘌呤类似物 3、植物：长春碱、长春新碱、紫杉醇 4、抗肿瘤抗生素：放线菌素D，柔红霉素 5、激素：肾上腺皮质激素，雄激素，雌、孕激素,根据药物化学结构和来源分类,8,抗肿瘤药的药理 作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤作用的生化机制,9,抗肿瘤作用的细胞 生物学机制,10,1、增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞 2、静止细胞群：有潜在增殖能力，但暂不分裂 （G0期细胞

3、）,肿瘤细胞群,11,定义：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成 根据细胞内DNA含量变化，分为4个时相： G1期 （ DNA合成前期 ） S 期 （ DNA合成期 ） G2期 （ DNA合成后期 ） M期 （ 分裂期 ）,细 胞 增 殖 周 期,12,周期非特异性药物：杀灭增值周期各时相和G0期细胞 烷化剂、抗癌抗生素、顺铂 周期特异性药物： 1 作用于S期：抗代谢药（甲氨蝶呤，氟脲嘧啶 巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷） 2 作用于M期：长春新碱，长春碱，紫杉醇等,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性分类,13,抗肿瘤作用的 生化机制,14,15,根据肿瘤生化机制分类,干扰核酸生物合成（抗代谢药） 直接影

4、响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,16,FH2还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂：氟脲嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,一、干扰核酸生物合成,17,二、直接影响DNA结构与功能,DNA交联剂：氮芥，环磷酰胺 破坏DNA的铂类配合物：顺铂,18,三、干扰转录过程和阻止RNA合成,嵌入DNA干扰转录：放线菌素D 柔红霉素 阿霉素,19,四、干扰蛋白质合成和功能,微管蛋白活性抑制剂：长春新碱，紫杉醇 干扰蛋白质合成；门冬酰氨酶 干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱,20,五、影响激素平衡,

5、雌激素，孕激素，雄激素， 肾上腺皮质激素,21,肿瘤化疗存在 的三大障碍,22,1、选择性差（不良反应） 骨髓毒性：白细胞减少 消化道反应、肝肾损害 脱发、伤口愈合缓慢 儿童生长抑制、不育、致癌致畸,2、对静止期肿瘤细胞不敏感 复发的根源,23,3、肿瘤对化疗药物产生耐药性,1、特异性针对某种药物： 脱氧胞苷激酶失活抑制阿糖胞苷活性 2、泵P-糖蛋白表达过度 3、P53抑癌基因丢失,24,克服耐药性措施,1、联合用药：合用作用机制不同和不良反应不重 叠的药物 2、尽可能用到最大剂量和尽可能缩短用药间隔， 保证杀灭99%以上的癌细胞,25,常用抗恶性肿瘤药物,26,烷 化 剂,氮芥、 环磷酰胺、

6、顺铂,交叉连接,DNA断裂,碱基配对错码（AT取代GC）,DNA结构和功能损害,一、烷 化 剂,碳离子中间体,DNA、RNA、蛋白质、酶等烷基化 （氨基、羟基、巯基及嘌呤基）,周期非特异性药物(SG2期),27,1、起效迅速，作用维持时间长，选择性低 2、恶性淋巴瘤、癌性胸膜、心包、腹腔积液 霍奇金病（合用长春新碱、甲基卡肼、泼尼松） 卵巢癌、绒癌、精原细胞癌、鼻咽癌,氮芥,28,环磷酰胺 对S期作用最敏感,肝脏P-450混合 功能酶系统,环磷酰胺,磷酰胺氮芥,恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病 蕈样真菌病 绒癌、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺 卵巢及儿童等恶性肿瘤 免疫抑制和类风

7、湿性关节炎,29,顺铂,与G、A、C结合，链内交叉连接,氯被水解活化成正电水化分子,DNA断裂和错码,抑制DNA复制、细胞有丝分裂,作 用 机 制,顺 铂,30,1、转移性睾丸癌、卵巢癌： 2、膀胱癌，宫颈癌，头颈部癌，骨髓瘤， 非小细胞肺癌，胃癌,临 床 应 用,顺 铂,31,二、抗 代 谢 药,1、与细胞生长代谢物质（叶酸，嘧啶，嘌呤） 相类似，竞争与酶的结合，干扰核酸代谢 2、周期特异性药物：S期和S前期,32,甲 氨 蝶 呤 MTX, 甲氨蝶呤,FH2还原酶,四氢叶酸,一碳单位,核酸合成,1、二氢叶酸,2、作用于S期,33,1、儿童急淋，（与长春新碱，泼尼松，巯嘌呤） 2、绒毛膜上皮癌

8、（与氟脲嘧啶，放线菌素D） 3、乳腺癌，膀胱癌，睾丸癌 4、高剂量甲氨蝶呤+甲酰四氢叶酸骨肉瘤（30%）,【临床应用】,34,1、5-Fu 5F-dUMP 胸苷酸合成酶 dTMP DNA合成障碍 2、5-Fu代谢物氟脲三磷与RNA结合，影响其功能,（-）,氟 尿 嘧 啶 5-Fu,细胞内,35,1、联合用药 乳腺癌和胃肠道肿瘤的手术后辅助治疗 2、姑息治疗：胃肠道，乳腺，头颈部，肝， 泌尿系统，胰腺的恶性肿瘤,【临床应用】,36,巯 嘌 呤,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 6-巯肌苷酸， 肌苷酸（IMP） 腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP ）,（-）,37,【临床应用】,1、急性淋巴细胞性白血

9、病 2、绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎 3、免疫抑制剂： 肾病综合征、红斑狼疮、骨髓抑制,38,羟 基 脲,作用机制： 核糖核酸 核苷二磷酸还原酶 脱氧核糖核酸 临床应用：慢粒，真性RBC增多症，原发性Plt增 多，头颈癌，卵巢癌,（-）,羟 基 脲,39,阿 糖 胞 苷,作用机制： 5磷酸核苷酸 核苷酸激酶 二和三磷酸胞苷 DNA多聚酶 DNA 临床应用：急非淋（成人）首选,（-）,40,长春碱、长春新碱、 长春瑞滨、长春地辛,三、植物来源的抗肿瘤药,1、与-微管蛋白结合，抑制与a-微管聚合， 影响纺锤丝形成，使细胞分裂停止于M期 2、周期特异性药物：M期,41,【临床应用】,长春碱：播散性非精原

10、细胞睾丸癌首选 长春新碱：急淋、霍奇金病和恶性淋巴瘤 长春瑞滨：非小细胞肺癌 长春地辛：耐药的急淋、慢粒的突发危象,【不良反应】,长春碱：限制剂量性骨髓抑制 长春新碱：神经毒性 长春地辛：骨髓毒性介于长春碱和长春新碱之间,42,紫 杉 醇,1、与-微管蛋白结合，促进微管聚合，稳定微管结构而抑制其解聚，阻滞细胞有丝分裂，使细胞停止于G晚期- M期 2、治疗乳腺癌、卵巢癌一线用药,43,三、抗 肿 瘤 抗 生 素,1、放线菌素D，柔红霉素 2、非周期特异性药物,44,放线菌素D,1、嵌入到DNA的G-C碱基对之间，（-）RNA多 聚酶（转录酶）的功能，阻止mRNA的合成 2、通过游离基中介或型拓扑异构酶作用， 引起DNA单链断裂， 3、最强的抗癌药之一，治疗霍奇金病，绒膜 癌，肾母细胞瘤（细胞周期非特异性药物）,45,柔红酶素,嵌入DNA,阻止DNA复制和RNA转录,与DNA、拓扑异构酶 形成三聚体,柔红酶素,抑制断开DNA的再交联,46,1、急性