2014晚期NSCLC优化治疗选择

1、,驱动基因精确治疗之基础,1.Li et al. J Clin Oncol 31:1039-1049.2013 2. An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109,肿瘤的分子标记物有利于制定个体化治疗方案,EGFR,中国腺癌2,EGFR,腺癌,鳞癌,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC e

2、t al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,九项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,NSCLC的治疗已经进入了个体化时代,个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案,伴随诊断,EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1,ALK阳性 NSCLC患者服用 克唑替尼获得更长的OS2,1.NCCN 2014 V1; 2. Shaw, et al. Lancet Oncol 2011,组织学或分子学的标记,2014 NCCN指南推荐更新EGFR检测更为重要,2014NCCN指南与既往不同在： 腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测

3、（I类证据） /推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变,.NCCN 2014 V1;,OPTIMAL： 首个TKI中国EGFR突变人群的前瞻性III期临床,厄洛替尼150mg/天直至进展,未经化疗IIIB/IV期NSCLC EGFR基因突变 (外显子 19或21 L858R) ECOG PS 02 N=165,吉西他滨1000mg/m2,(d1，d8) +卡铂（AUC=5, d1) Q3w, 4周期,R,1:1,分层因子 突变类型 组织学 吸烟状态,Act Mut+ = activating 突变s; ECOG = Eastern Cooperative Onco

4、logy 组; PS = performance status HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS=lung cancer symptom scale,主要终点：无进展生存(PFS) 次要终点：总生存 (OS), 客观有效率 (ORR), 疾病进展时间, 有效持续时间，, HRQoL (FACT-L, LCSS), 生物标记分析,疗效评价 每6周,无进展生存概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,051015202530,

5、时间 (月),HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001,13.7,4.6,OPTIMAL：特罗凯比化疗显著延长PFS,Zhou, et al. WCLC 2011 Zhou, et al. Lancet Oncol 2011,OPTIMAL：ITT总体人群的OS结果,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time (months),OS probability,Log-rank p=0.6915 HR (95%CI): 1.04 (0.691.58),Zhou, et al. ASCO 2

6、012, abstr 7520,OPTIMAL补充分析：接受了TKI和化疗的患者获益最明显，单用化疗的生存时间最短,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time (months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057 Log-rank p v

7、alue 0.0001,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and ch

8、emo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),Zhou, et al. ASCO 2012, abstr 7520,收官之作-ENSURE：厄洛替尼中国一线适应症上市临床试验,主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)* 次要终点：总生存 (OS), 客观有效率 (ORR),疾病控制率(DCR),安全性,分层因素 突变类型 PS评分 性别 国家,计划73%PFS事件后

9、进行中期分析（截止2012/7/20） 由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验 所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）,*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,ENSURE：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者III期研究PFS（中期分析和更新分析）,IRC独立审查委员会,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,ENSURE：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSC

10、LC患者III期研究PFS,*截止2012/7/20,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,研究者评估，中期分析*,IRC评估，中期分析*,IRC独立审查委员会,若一线未使用EGFR-TKI，二线该如何选择？,EGFR突变型,EGFR野生型,一线化疗失败后EGFR突变状态明确的患者二线治疗选择,一线化疗失败,二线治疗,？,？,西班牙研究：特罗凯二线突变治疗中位PFS达13个月,中位OS达27个月,Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67.,西班牙研究(SLCG ): 肺癌EGFR突变筛查研究,PFS概率,1

11、.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,012243648,时间 (月),PFS,13.0,OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,012243648,时间 (月),OS,27.0,厄洛替尼二线突变,厄洛替尼二线突变,Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.,大样本的汇总分析提示：一线以外EGFR突变阳性患者使用TKI PFS数值长于化疗,EGFR突变型,EGFR野生型,一线化疗失败后EGFR突变状态明确的患者二线治疗选择,一线化疗失败,二线治疗,TKI,？,EGFR TKIs 在NSCLC野生型疗效（TAILOR研究）,调整后的

12、 HR=0.71 (0.530.95) Log-rank p=0.02,未调整的 HR=0.72 (0.550.94) Log-rank p=0.01,调整后的 HR=0.73 (0.531.00) Log-rank p=0.05,未调整的 HR=0.78 (0.511.05) Log-rank p=0.10,EGFR TKIs 在NSCLC野生型疗效（TAILOR研究）,PFS,二线野生型治疗：日本 DELTA研究,化疗比TKI中位PFS仅长1个多月 且OS无统计学差异 生活质量？,EGFR TKIs 在NSCLC野生型疗效（CTONG0806研究）,Yang JJ, et al. 2013

13、 ASCO Abstract 8042.,EGFR突变型,EGFR野生型,一线化疗失败,二线治疗,？,？,EGFR突变患者若一线治疗未使用TKI,在二线应尽早使用EGFR-TKI,我们该如何选择?,明确野生且化疗耐受患者在二线应使用化疗（联合TKI?),目前组织标本EGFR检测面临诸多挑战,US tracking Q4, 2012,国内EGFR检测率仅是美国的1/4,Source: Ipsos China Tandem Oncology Monitor 2012 w1 data all NSCLC pts,EGFR突变检测率低的 原因分析和需解决的关键问题,只给能够接受TKI治疗的做检测（TK

14、I购买力）,费用问题,医院无法检测,取材困难,检测对治疗无帮助,其他,EGFR TKI药物和检测费用纳入医保,EGFR检测的普及和克服取材问题,EGFR突变无法检测该如何筛选EGFR突变患者 ？,通过临床病理学特征的 优势人群选择药物?,中国腺癌EGFR突变率约50.2% 不吸烟腺癌EGFR突变率约60.7%,腺癌是EGFR TKI疗效优势人群（PIONEER研究）,对于不吸烟腺癌即使EGFR突变率高达60.7%，考虑到若为野生，则TKI疗效差于化疗，二线是否该使用EGFR-TKI?,突变率为60%,An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109.,状态未知不

15、吸烟腺癌: TKI vs. 化疗,TKI应该更优？,Maybe！,突变,野生,不吸烟腺癌,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p0.001),JMEI研究非鳞癌亚组：培美曲塞 优于多西他赛,AstraZeneca Data On File.,INTEREST研究中国腺癌亚组：TKI优于多西他赛,二线腺癌治疗III期研究：TKI 优于培美曲塞,PFS,TKI胜出！,TKI 培美曲塞 多西他赛,

16、突变率为60%,An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109.,状态未知不吸烟腺癌: TKI vs. 化疗,TKI应该更优？,Yes！,突变,野生,不吸烟腺癌,二线不吸烟腺癌：哪个TKI疗效更好？,厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼,研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于特罗凯（PFS预计2-4个月，=0.025，单边；=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。,由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。,研究设计,/期NSCLC 腺癌 接受过至少1次化疗 ECO

17、G PS 0-2 (n=559),PD,R,1:1,WJOG 5108L：首个TKI之间的头对头期随机对照研究,研究结果：非劣效假设不成立吉非替尼未能证明疗效不差于特罗凯,PFS-全分析集,非劣效性假设不成立,特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效: 来自台湾的回顾性多中心研究,Fan W-C, Yu C-J, Tsai C-M, et al. J Thorac Oncol 2011;6:14855,*回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据,概率,5.1,7.2,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

18、,时间 (月),010203040,特罗凯 (n=119) 吉非替尼 (n=410),p0.001,台湾研究： 不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长,中位PFS(月) 7.2 5.1,65.8%,58.9%,72.8%,64.3%,全组,腺癌亚组,80 60 40 20 0,DCR (%),特罗凯 吉非替尼,台湾研究： 腺癌亚组特罗凯 DCR更高,P = 0.025,P = 0.02,同为TKI，为何对不吸烟腺癌疗效会不同？,特罗凯,吉非替尼,中位PFS (月),16,SLCG,CALGB30406,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,

19、EURTAC,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,OPTIMAL,NEJSG002,含铂两药化疗,Rosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009; Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2009; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010,14,12,10,8,6,4,2,0,1年,治疗突变患者，特罗凯PFS超过1年,特罗凯是唯一PFS超过1年的EGFR TKI,EURTAC,FIELT,0.26,0.43,Favours EGFR TKI vs chemo,HR,0.05,0.1,0.25,0.5,1.0,该项包括了6个随机对照研究 的meta分析显示，用于EGFR突变患者的一线治疗，特罗凯对化疗的疗效优势显著大于吉非替尼,Gao, et al. Int J Cancer 2011,各治疗组间差异有统计学意义,Meta分析证实：特罗凯比吉非替尼PFS更长,Meta分析证实：特罗凯比吉非替尼PFS更长