02.符合cGMP法规工程设计及设备选型培训班 2008-4-17.ppt

1、符合cGMP法规工程设计及设备选型培训班 ,FDA、欧盟有关cGMP 的法律、法规体系和要求 2008年4月17日 上海,FDA、欧盟有关cGMP的法律、法规体系和要求,一欧盟WHO&FDA关于GMP的法律、 法规体系及要求 二国外主要药物技术协会对GMP的相关 要求 三 cGMP对制药装备软件方面的要求 四、国外CGMP检查对制剂工程设计及设备 所需报资料的要求,一需掌握欧盟WHO&FDA 关于GMP的法律、法规体系及要求,一欧盟WHO&FDA有关GMP的法律、法规体系, 欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局 （EMEA）简介 WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中 有关GMP和指南的简介 美

2、国US CodeFD & C Act Code of Federal Regulations Division of Manufacturing and Product Quality的 简介,欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局（EMEA）简介,1993年，欧盟委员会根据(EEC) No. 230993法规，建立了欧洲药品评价局EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，总部设在伦敦。 2004年4月30日（EC）No 2004/726法令中，将EMEA更名European Medicines Agency 欧洲药品

3、管理局，但仍沿用EMEA的标识。 EMEA 2005年的年度报告显示：其理事会由25个成员国各派出的2个代表（其中一个为候补代表）、1名欧洲议会的代表、2个欧洲委员会的代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成。此外，冰岛、列支敦士登、挪威、保加利亚、罗马尼亚则各有2名观察员。,欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局（EMEA）简介,欧洲药品评价局European Medicines Agency（EMEA）是欧盟的分权机构，也有译作“欧洲药品管理局”的，总部设在伦敦。它的主要职责是通过对人用和兽用药品的评估和监控来保护和促进人类和动物的健康，它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注

4、册及监督管理。 集30个欧盟和EEA-EFTA（欧洲经济体欧洲自由贸易协会）成员国中40多个国家药品主管部门的科技资源在一起，形成一个网络；与国际伙伴密切合作，强化欧洲对全球一体化的奉献。 欧洲药品管理局的日常工作由EMEA理事会领导下的常务理事主持。,EMEA管理机构大约有440人，另约有4000多欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的科学工作。EMEA委员会下属有5个委员会：,欧盟药事管理机构欧洲药品评价局（EMEA）简介,欧洲药品局于1995年开始工作，当时引入了欧洲批准药品的审评系统，即集中审评及互认审评程序。采用集中审评程序时，企业向欧洲药品局报一个单独的市场许可证申请。人用药品委

5、员会（CHMP）或兽药委员会（CVMP）单独进行审评。如委员会得出药品质量、安全和疗效有充分证据的结论并有肯定的意见。此结论送委员会，转为在整个欧盟有效的市场许可证。,欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局（EMEA）简介,罕见病药品委员会(COMP)在2001年成立，负责人员或公司有关罕见药品的注册申请审核，罕见药品即用于诊断，预防或者治疗有生命危险或非常严重疾病且在欧盟范围内每10,000人中这类疾病患者不超过5个。 植物药品委员会(HMPC)在2004年成立，对传统的草药提供科学建议。 超过4000多名欧洲专家组成的网络支持着EMEA及其委员会的科学工作。 概述来源：http:/www.eme

6、a.europa.eu/htms/aboutus/emeaoverview.htm,/htms/aboutus/organigramme.htm,结构图来源：,EMEA组织架构图,EMEA组织架构图,EMEA 总人数：约 360人,http:/www.emea.europa.eu/htms/aboutus/organigramme.htm,结构图来源：,EMEA组织架构图,EMEA组织架构图,EMEA 总人数：约 440人,欧盟药事管理机构欧洲药品评价局（EMEA）简介,欧盟理事会颁布2个指令来阐述药品的GMP原则和指导方针（principles an

7、d guidelines）：第一个为2003/94/EC，系人用药品的指令；第二个为91/412/EEC，兽药的指令。这二个指令属第一个层面。 往下即是与我们相关的GMP属第二个层面。最新版GMP为Medicinal Products for Human and Veterinary Use : Good Manufacturing Practice， 另有19个附件,在欧盟，它们都是强制执行的。,欧盟药事管理机构欧洲药品评价局（EMEA）简介,欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由

8、欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施。,欧盟药事管理机构欧洲药品评价局（EMEA）简介,第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南(Guidelines)和对一些法规条款所做出。,欧盟的药事法规大体由三个层面组成,欧盟药事管理机构欧洲药品评价局（EMEA）简介,欧盟的药事法规总共分10卷： Vol 1. Pharmaceutical Legislation (Medicinal products for human use)

9、 -药物立法（人用药物）主要为法令（directives）和法规（regulations）形式 详见：http:/ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev1.htm,欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局（EMEA）简介,Vol 4 Good Manufacturing Practices 人用药品及兽药的GMP指南，包括： 基本要求I，即GMP的通则要求 基本要求II，原料药GMP 19个附录，如无菌药品、生物制品等 详见： http:/ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudrale

10、x/homev4.htm,欧盟GMP2004版,BASIC REQUIREMENTS 基本要求（通则）,欧盟GMP-附录,ANNEXES,欧盟GMP-附录续,欧盟 PIC/S关于CGMP法规要求,EU 、 WHO 、 PIC/S 的GMP法规： Good Manufacturing PracticesMedicinal products for human and veterinary use -EU Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products -WHO Guide to Good Manufacturing Practice

11、 for Medicinal Products - PIC/S Austalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products -TGA,WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中有关GMP和指南的简介,WHO有关GMP系列技术报告，由WHO专家咨询团通过大量的咨询程序协商制定，WHO专家咨询团由各国家药典和制剂专家，行业专家，国家机构，NGOs等地方专家组成。草案（指南）经过WHO药物制剂标准专家委员会(WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical P

12、reparations)评估，如果评估结果适用则采纳为国际标准。,WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中有关GMP和指南的简介,WHO药物制剂标准专家委员会每两年召开大会，其大会报告（技术报告系列）包括所有被采纳的指南，以附录形式收录。 每次会议的报告陈述了WHO 药物制剂标准专家委员会关于国际药典编制的工作，药品原料和剂型的基本试验以及对照品的质量控制，GMP，稳定性研究，检查，危险分析，采购，储藏和药品质量保证的其它方面及规范等问题 。,WHO药品GMP总则,WHO技术报告系列908第37次报告附录4,WHO药品GMP总则,WHO技术报告系列908第37次报告附录4,WHO 药物制剂标准

13、专家委员会技术报告中的GMP和指南,WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中的GMP和指南,WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中的GMP和指南,WHO技术报告系列937，2006年第40次报告,1、 培训课程介绍 2、 质量管理 3、 卫生消毒 4、 验证 5、 投诉和召回 6、 生产外包和检验外包 7、 自检,8、 人员 9、 厂房 10设备 11物料 12文件编制（1）（2） 13无菌生产 14原料,WHO关于GMP的培训模板汇总,GMP补充培训模板：验证 验证（第一部分）: 总则和VMP 验证（第二部分）：清洁验证 验证（第三部分）：工艺验证 验证（第四部分）：QC验证 验证（第五部

14、分）：审核和总结,WHO关于GMP的培训模板汇总,GMP补充培训模板：制水系统 医药用水（第一部分）：介绍和处理 医药用水（第二部分）：水净化工程 医药用水（第三部分）：水系统检查,WHO关于GMP的培训模板汇总,GMP补充培训模板：空气处理系统 （第一部分）：介绍和审核 （第二部分）：组分 （第三部分）：设计，合格确认和保养,WHO关于GMP的培训模板汇总,WHO- GUIDELINES,SUPPLEMENTARY GUIDELINES ON HVAC-SYSTEMS FOR NON-STERILE DOSAGE FORMS SUPPLEMENTARY GUIDELINES ON VALID

15、ATION,美国US Code的简介,美国法典(United Sates Code)共分50主题或“部” (Title )，其中第21 (Title 21)为食品和药品法案。 Title 21共由24篇(Chapter)组成，其中第九篇(Chapter 9)为美国联邦食品、药品和化妆品法案（ FD & C Act ） ，其地位相当于我国的药品法。,美国US Code的简介,UNITED SATES CODE （美国法典由美国众议院公布） TITLE 21 FOOD AND DRUGS （第二十一食品与药品 ） CHAPTER 9 FEDERAL FOOD, DRUG, AND COSMETIC

16、 ACT （第九联邦食品、药品和化妆品法案 ）,美国US Code的简介,在竞争激烈的美国商业市场，成功的要素有很多，了解法规即是其中之一。虽然美国法规原则上面向进口商或国内制造商，但国外出口商比如我国欲向美国出口药品的出口企业若能了解美国产品进口与国内市场管理的相关规定，不仅有助于在发生纠纷时与进口商划分责任关系，增加其商业纠纷谈判的筹码；而且可以预防纠纷的发生。,美国CFR 的简介,CFR （Code of Federal Regulations）是美国联邦政府执行机构和部门在”联邦公报”（Federal Register，简称FR）中发表与公布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和

17、法律效应。因此，CFR的内容覆盖广泛。 美国联邦法律在为CFR中的法规提供权威性的同时，对CFR也设置了一定的限制条件。这意味着CFR任何主题下的法规都应当与美国法典（United States Code）中具有紧密联系的相应部分一起应用。在某些情况下，法庭可以因为CFR的某法规与联邦法律发生冲突而认定其无效。,美国CFR 的简介,Code of Federal Regulations （美国联邦法规汇编）是由各个联邦政府的行政部门和机构发表、通过联邦注册司发行的全面地、永久性的法规的汇编，联邦法规汇编的第21篇（或者称为“卷”）(Title)就是供食品药品管理局（FDA）所使用的规定。联邦法

18、规汇编的每一个编每年都要进行修改一次。第21篇Title每年4月1日左右修改完成并发布。,美国CFR 的简介,CFR法规都是按照美国法典中的相关要求来编写的，例如21CFR中第211部分，“成品药物的cGMP”是按照美国法典第21编中的321, 351, 352, 355, 360b, 371, 374节以及第42编中的216, 262, 263a, 264节来编（以211部分为例，请见以下网页 /scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=211）,/

19、nara/cfr/cfr-table-search.html#page1,美国CFR 的简介,联邦法规汇编第 21编目前共有1499个部分组成，其中210部分为药品生产、加工、包装或药品包装的cGMP；总章，211部分为成品药物的cGMP 。 210部分由3个分部组成： l 210.1 cGMP法规的现状 l210.2 cGMP法规的适用性 l210.3 定义 211部分共由11个分部组成（以字母AK表示）。,FDA关于制剂生产法规要求,第21篇为食品及药品，该篇共分9卷 ： 其中18属卫生和公共事业部食品和药品监督管理局 第1-99 100-169 170-199 200-299/包括原料药

20、及CGMPs 300-499/包括临床研究的新药IND；新药NDA和简化新药ANDA 500-599， 600-799， 800-1299， 1300-1399 /司法部药品执法管理局 /DEA、DOJ 1400-1499 /国家药品管理政策办公室 /Office of National Drug Control Policy,FDA关于CGMP法规要求,美国GMP法规与指南： Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals Part210,211 Electronic records, Electronic s

21、ignatures电子记录；电子签名 Part11,FDA组织架构,DMPQ（生产质量和产品质量部，Division of Manufacturing and Product Quality）是CDER（药品评估与研发中心）下属cGMP执行情况办事处（Office of Compliance）下的3个部门中的一个，其他两个部门分别成为新药和标签执行情况部(Division of New Drugs and Labeling Compliance)、风险管理和监督执行情况部（Division of Compliance Risk Management and Surveillance）。,美国D

22、MPQ的简介,FDA的管理理念,FDA Guidance Documents,指导文件代表了FDA对于一个主题的目前看法。它们并不对任何个人产生或附加任何权力，而且也并非是用来束缚FDA或公众的文件。如果有某种可替代的方法能够满足适用的法令和法规，你们可以采用这种可替代的方法。（Guidance documents represent FDAs current thinking on a topic. They do not create or confer any rights for or on any person and do not operate to bind FDA or th

23、e public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.）,FDA Guidance Documents,FDA的每一个中心（例如，生物制剂评审和研究中心CBER、药品评审和研究中心CDER）和局长办公室都会颁布这种指导文件，指导文件的名称通常以以下的方法命名： Guidance Guidance for Industry Guidance for Industry and FDA Sta

24、ff Draft Guidance for Industry Draft Guidance for the Public, FDA Advisory Committee members, and FDA Staff,FDA关于Guidance for Industry指南,Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing无菌制药工艺生产无菌药品 Guidance for Industry Botanical Drug Products美国植物药产业指南 Guidance for Industry

25、 for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则,FDA关于Guide to Inspections指南,Guide to Inspection of: 这些文件都是由法规事务办公室提供。 这些文件文件是对检查人员和其它FDA人员的参考资料。这些文件并不束缚FDA，而且并不会授予任何个人任何权力、特权、利益或豁免权。如果有一种可替代的方法可以满足

26、适用的法令、法规或两者，则可以使用该可替代方法。 （Note: These documents are reference material for investigators and other FDA personnel. The documents do not bind FDA and do not confer any rights, privileges, benefits or immunities for or on any person(s). An alternative approach may be used if such an approach satisfies

27、the applicable statutes, regulations or both.）,FDA关于Guide to Inspections指南,文件形式以Guide to Inspection of: 来体现，所有的指南文件按照类别可以分为生物技术（Biotechnology），生物制剂（Biologics），计算机问题（Computer Issues），器械（Devices），药品（Drugs）、食品化妆品（Foods Cosmetics），其他（Miscellaneous）。 高纯水系统检查指南就属于“药品”类别内的一篇。 /ora/inspect_

28、ref/igs/iglist.html 页面更新于2006年5月26日,FDA关于Guide to Inspections指南,Guide to Inspections of Dosage form Drug Manufacturers - cGMPs药物制剂生产现行GMP的检查指南 Guide to Inspections of High Purity Water Systems高纯水系统的检查指南 Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes洁净程序验证的检查指南 Guide to Inspections of Pharmace

29、utical Quality Control laboratories药品质量控制实验室的检查指南 -,Compliance Program Guidance Manualfor FDA Staff:,Compliance Program Guidance Manualfor FDA Staff： FDA法规符合程序向FDA人员提供了关于如何获得信息、以帮助自己在某些特定项目领域里完成机构计划的指导和说明。这些法规符合程序并不会创造出或授予任何个人任何权力，也不会对FDA和公众起到束缚作用。只要可替代方法可以满足适用的法令和法规。这些计划是为FDA人员而准备的，但是当它们成为可用时，公众可通过

30、电子方式获得。 （FDA compliance programs provide guidance and instructions to FDA staff for obtaining information to help fulfill agency plans in the specified program area. These compliance programs neither create or confer any rights for, or on, any person and do not operate to bind FDA or the public. Alt

31、ernative approaches may be used as long as said approaches satisfy the requirements of applicable statutes and regulations. These programs are intended for FDA personnel but are made available electronically to the public as they become available.） /ora/cpgm/default.htm 公众可访问版本（Publ

32、ic Access Version）页面更新于2007年11月8日,Compliance Program Guidance Manualfor FDA Staff:,所有FDA法规符合程序都在FDA网站上通过超级链接可以看到它们按照编号排列，这些程序按照各自区域分类，生物技术（Biotechnology），生物制剂（Biologics），计算机问题（Computer Issues），器械（Devices），药品（Drugs）、食品化妆品（Foods Cosmetics），其他（Miscellaneous）。 Numerical listing of all FDA Compliance Pro

33、grams with hyperlinks to those available electronically on FDA websites, organized by these program areas: 以药品为例：,Compliance Program Guidance Manualfor FDA Staff:FDA官员监督程序指导手册, Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 - FDA Drug Manufacturing Inspections Program 7356.00256002A Sterile product

34、s manufacture -FDA,欧美CGMP法律、法规和指南的关系,EMEA=欧洲药品评估机构,药典 欧洲药物质量指导委员会 （EDQM）/欧洲药典,法律,检查报告,法规,指南,美国 需要国会通过 联邦食品、药品和化妆品法案 由FDA公布的 cGMP, GLP,GCP 电子记录/签名 由FDA签发的 实施政策 检查指南，行业指南 由FDA签发的 483文件，EIR文件 警告信,欧盟 欧盟委员会 欧盟指导委员会 EMEA 附录 与法规相符,Interim GMP Audit Report,GMP Audit Report,European Agency for the Evaluation

35、 of Medicines,二需了解国外主要药物 技术协会对GMP的相关要求,国外主要药物技术协会对CGMP的相关要求,人用药品注册技术要求国际协调会简介(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use )- ICH,国外主要药物技术协会对CGMP的相关要求,ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科四类，现已制订46个文件，它们是： 1. 质量的技术要求文件 （16） 2. 安全性技术要求文件 （12）

36、 3. 有效性技术要求文件 （14） 4. 综合学科技术要求文件（ 4 ）,国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求,例：Q质量技术文件 稳定性 :Q1AQ1C 分析方法验证 ：Q2A 、Q2B 杂质： Q3A新原料药杂质要求 Q3B新制剂的杂质要求 Q3C溶剂残留量的要求 药典 ：Q4药典标准规格的协调 生物技术产品质量：Q5A Q5E 标准规格 ：Q6AQ6B GMP：Q7a 药物活性成分的 -,国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求,制药企业检查协会和制药企业检查合作计划简介( Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) and the Pha

37、rmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme) )- PIC/S,国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求,PIC/S文件： Recommendation on Sterility Testing-无菌测试参考资料PIC/S Recommendation on the Validation of Aseptic Processes-无菌工艺验证PIC/S Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Val

38、idation Cleaning Validation PIC/S -,国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求,注射用药物协会简介(Parenteral Drug Association)- PDA,国外主要药物技术协会对制剂生产的相关要求,PDA文件: Fundamentals of an Environmental Monitoring Program 环境监控项目基本原理 -PDA Validation of sterile filtration:Technical Report no. 26无菌过滤验证 -PDA Q7aGMPQuestions and Answers -PDA -,三、GMP对制药装备软件方面的要求,制药设施的设计，建造，试车和验证是对生产商和设备供应商的重大挑战。大多数情况下，要求这些设施既符合GMP规范又要遵守其它管理法规，法律和规章制度。 许多情况下由于缺乏对法规要求的理解，安装运行这些设施的成本一直在增加。,本指南意在为设施的设计，建造，试车和验证提供一个明确一致的解释，但同时也允许一定程度的弹性变革。,概念和法规原理 产品要求 关键工艺步骤 产品保护 交叉污染和有毒产品问题 无菌加工区域 综合设施设计 生产区和HVAC的术语 隔离技术 其它问题 工程建设质量管理规范，直接影响系统和间