2013-7-19银川-比阿培南-PK-PD - 王睿

1、王睿教授主要学术任职王睿教授主要学术任职 总医院药物临床研究中心研究员总医院药物临床研究中心研究员, 博士生导师 总医院药物临床试验机构副主任 中国药学会药物临床评价研究专业委员会主任委员 中国药理学会化疗药理专业委员会副主任委员 北京药理学会抗感染药理专业委员会主任委员 中国药学会抗生素专业委员会委员 博士生导师 总医院药物临床试验机构副主任 中国药学会药物临床评价研究专业委员会主任委员 中国药理学会化疗药理专业委员会副主任委员 北京药理学会抗感染药理专业委员会主任委员 中国药学会抗生素专业委员会委员 国家和新药审评专家委员国家和新药审评专家委员 国家自然基金课题审评专家国家自然基金课题审评

2、专家 享受特殊津贴专家享受特殊津贴专家 中央保健委员会会诊专家中央保健委员会会诊专家 医学杂志特邀编委医学杂志特邀编委 中国临床药理学杂志副主编 十余本统计源期刊编委等 中国临床药理学杂志副主编 十余本统计源期刊编委等 应对MDR感染 国家相关政策与 PK/PD在优化抗菌治疗中应用 应对MDR感染 国家相关政策与 PK/PD在优化抗菌治疗中应用 王 睿王 睿 总医院总医院 OUTLINE 1、MDR细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理 2、PK/PD与抗菌治疗优化与抗菌治疗优化 3、应对、应对MDR菌感染碳青霉烯类的临床地位菌感染碳青霉烯类的临床地位 4、比阿培南的抗菌

3、特点与临床应用、比阿培南的抗菌特点与临床应用 3 2020/7/282020/7/28 我国耐药形式严峻我国耐药形式严峻 我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率高 检出率(%) 产产ESBL大 肠埃希菌 大 肠埃希菌 MRSA 产产ESBL肺炎克雷 伯菌属 不动杆菌 属 肺炎克雷 伯菌属 不动杆菌 属* 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌* 耐万古霉素屎肠 球菌 耐万古霉素屎肠 球菌 妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329 相关政策及行动相关政策及行动 全国抗菌药物联合整治工作方案卫医政发全国抗菌药物联合整治工作方案卫医政发2010111号号 2011“医疗质量行”活动方案卫医政发

4、“医疗质量行”活动方案卫医政发201128号号 关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动卫 医政发 关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动卫 医政发201130号号 2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案年抗菌药物临床应用专项整治活动方案-2011（56号）号） 2011-5-16 北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则 2011-8-3 抗菌药物临床应用管理办法（征求）抗菌药物临床应用管理办法（征求） 2011-9-6 全国全国22省市抗菌药物飞行检查省市抗菌药物飞行检查 2011-9至至2013年 全国二级以上医院检查年 全国二级以上医院

5、检查 2012-3-6关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项 整治活动卫办医政发 关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项 整治活动卫办医政发201232号号 抗菌药物管理办式出台 OUTLINE 1、MDR细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理 2、PK/PD与抗菌治疗优化与抗菌治疗优化 3、应对、应对MDR菌感染碳青霉烯类的临床地位菌感染碳青霉烯类的临床地位 4、比阿培南的抗菌特点与临床应用、比阿培南的抗菌特点与临床应用 7 2020/7/282020/7/28 优化抗菌治疗 (Antibiotic Optimazation) Robert C. Owens.Jr.

6、 et al. The New England Journal of Medicine.2005.4 New England Journal of Medicine 细菌细菌 人 体人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素抗生素 1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 达峰时间 、 达峰时间(Tmax)、血药峰浓度、血药峰浓度(Cmax)等。等。 2.分布：分布： 表观分布容积表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。、血浆蛋白结合率。 3.代谢

7、：代谢： 肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄：排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数消除速率常数(Ke) 药物清除率药物清除率(CL)。 抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学 1、MIC、MBC 通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示来表示 MBC与与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率

8、累积抑菌百分率 以以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度 试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 抗菌药物的药效动力学参数抗菌药物的药效动力学参数 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW 3 MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低于 ，不仅可以治疗

9、成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。 ，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。 根据PK/PD的抗生素分类根据PK/PD的抗生素分类 时间依赖性 与时间有关，但抗菌活性 持续时间较长 与时间有关，但抗菌活性 持续时间较长 浓度依赖性 对致病菌的杀菌作 用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌 接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、霉素

10、B、 daptomycin、棘白菌素类, 甲硝唑 多数-内酰胺类、大环 内酯类、林可霉素类、 氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、阿齐 霉素、碳青霉烯类、糖肽 类、恶唑烷酮类、唑类抗 真菌药 主要参数TMIC 和AUCMIC 主要参数AUC/MIC TMIC,T1/2,PAE 主要参数AUC0- 24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 浓度依赖性药物浓度依赖性药物 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高 等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高C

11、max来提高临床疗效，但来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等等 时间依赖性药物时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为 内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC

12、 AUCMIC 时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时 间的 大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。，临床疗效较好。 时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。可获得较好疗效。 Craig WA. Beijing internation

13、al symposium on antibiotics(post congress of the 7thWPPCCID,2000.) 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平 后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平 后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 大环内酯类大环内酯类PK/PD研究研究 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明结果表明2种酮内酯类药物种酮内酯类药物Tel

14、ithromycin和和ABT-773呈浓度依赖性呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。 万古霉素万古霉素 PK/PD研究研究 (a)在万古霉素在万古霉素2, 4, 8, 16, 和和64倍倍MIC对对 S. aureusATCC29213 的的KCs. (b)在万古霉素在万古霉素2, 4, 8, 16和和64倍倍MIC对对 S. epidermidisATCC29886 的的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。 Time Above MIC (%) 0204

15、06080100 Change in Log CFU/Thigh -6 -4 -2 0 2 4 R2 = 84% AUC/MIC 1101001000 Change in Log CFU/Thigh -6 -4 -2 0 2 4 R 2 = 42% 图：图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系参数与细菌学疗效关系 可见可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为与细菌学疗效相关系数最高为84，当，当TMIC 为为40即可达到良好的细菌学疗效。即可达到良好的细菌学疗效。 OUTLINE 1、MDR细菌感染严峻挑战与抗

16、菌药物管理细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理 2、PK/PD与抗菌治疗优化与抗菌治疗优化 3、应对、应对MDR菌感染碳青霉烯类的临床地位菌感染碳青霉烯类的临床地位 4、比阿培南的抗菌特点与临床应用、比阿培南的抗菌特点与临床应用 21 2020/7/282020/7/28 已上市的碳青霉烯类抗生素 品种品种上市时间上市时间开发公司开发公司对对DHP-1的稳定性的稳定性DHP-1抑制剂抑制剂 Imipenem1985年年Merck不稳定不稳定Cilastatin Panipenem1993年三共不稳定年三共不稳定Betamipron Meropene m 1994年住友稳定无年住友稳定无 Biapen

17、em2002年年Lederle稳定无稳定无 Ertapenem2002年年Merck稳定无稳定无 Doripenem2005年盐野义制药稳定无年盐野义制药稳定无 碳青霉烯 对不同 碳青霉烯 对不同 - 内酰胺酶依然保持最敏感内酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -Lactamases TEM1 ESBL AmpC Carbapenemases AmpicillinRR R R Pip/TazSS/R R R 3rdG.C.SR/S R R 4thG.C.S R/S S R AztreonumS R R R/S Carbapenem

18、S S S R Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯 232020/7/282020/7/28 碳青霉烯类特点碳青霉烯类特点 碳青霉烯 比阿培南培南美罗培南 临床疗效 碳青霉烯 比阿培南培南美罗培南 临床疗效+ + 对对G-抗菌活性抗菌活性+ 对对G+抗菌活性抗菌活性+ 对铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌+ 对不动杆菌对不动杆菌+ 中枢神经毒性中枢神经毒性+ 肾毒性轻有轻 日治疗价格 肾毒性轻有轻 日治疗价格(元）元）550110063912786421284 耐药耐药+ 单

19、方单方/复方使用单方复方单方复方使用单方复方单方 242020/7/282020/7/28 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 适应证适应证 1. 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰杆菌所致严重 感染，包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、 柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌 、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾 炎和复杂性感染、腹腔感染、盆腔感染等。 2. 厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。 3. 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。 1. 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰杆菌所致严重 感染，包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、 柠檬

20、酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌 、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾 炎和复杂性感染、腹腔感染、盆腔感染等。 2. 厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。 3. 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。 ATS/IDSA晚发、MDR危险因素和 所有重症肺炎经验治疗建议 MDR 铜绿（铜绿（PA） 产 ） 产ESBL肺克 不动杆菌 抗 肺克 不动杆菌 抗PA头孢（头孢吡肟、头孢他啶 ），或 抗 头孢（头孢吡肟、头孢他啶 ），或 抗PA碳青霉烯类，碳青霉烯类，或或-内酰胺内酰胺/酶抑制剂 （ 哌拉西林 酶抑制剂 （ 哌拉西林-他唑巴坦）他唑巴坦） + 抗抗PA-

21、氟喹诺酮 类（环丙、左氧），或氨 基糖甙 （阿米卡星、庆大、妥布） 氟喹诺酮 类（环丙、左氧），或氨 基糖甙 （阿米卡星、庆大、妥布） MRSA利奈唑胺或万古霉素 军团菌 利奈唑胺或万古霉素 军团菌MAL或或FQs AJRCCM 2005；171：388 碳青霉烯在重症感染治疗中的地位碳青霉烯在重症感染治疗中的地位 对存在潜在的对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳 青霉烯是有效的广谱 病原菌感染的患者，碳 青霉烯是有效的广谱-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 产产ESBL的肠杆菌的肠杆菌:碳青霉烯是可靠的选择碳青霉烯是可靠的选择” 不动杆菌属不动杆菌属:“始终最有效的为碳青霉烯类”“始终最有效的

22、为碳青霉烯类” 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验 性选择 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验 性选择 ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005; 2020/7/282020/7/2827 CAP推荐经验治疗 不同人群IDSA指南中国指南 需入住ICU的重症患者 A组：无铜绿假单孢 菌 内酰胺类联合阿奇霉素 或氟喹诺酮类 三代头孢菌素单用或联合大环内内酯类； 呼吸喹诺酮类联合氨基糖甙类； 内酰胺 类/ 内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内 酯类；厄他培南联合大环内酯类 B组：有铜绿假单孢 菌感染危险因素 抗铜绿假单孢菌的内酰 抗生素（头孢吡肟、哌拉 西林/他唑巴坦、培 南、美罗培

23、南等联合环丙 沙星或左氧氟沙星；上述 内酰抗生素同时联合氨 基糖苷类和阿奇霉素 具有抗铜绿假单孢菌的内酰抗生素（如 头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴 坦、头孢哌酮/舒巴坦、培南、美罗 培南等联合大环内酯类，必要时还可联合 应用氨基糖甙类；具有抗铜绿假单孢菌的 内酰胺+ 喹诺酮类；环丙沙星、左氧氟 沙星+氨基糖甙类 医学会呼吸病分会，中国结核与呼吸杂志，2006，10：651-655 IDSA/ATS. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772 鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染 若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯 敏感，首选碳青霉烯； 若对碳青霉烯耐药，可

24、用多 粘菌素E（一线），或替加环 素（二线） 41版热病/桑福德抗微生物 指南 一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦 一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦 2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治 与防控专家共识 铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染：联合治疗：联合治疗 41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 Hsin-Yun Sun，CHEST，2011;139(5):1172-1185. 若疑有铜绿假单胞菌感染，推荐 抗铜绿假单胞菌内酰胺类联合呼 吸喹诺酮或氨基糖苷类。 抗铜绿假单胞菌内酰胺类联合氨 基糖苷类体外具有协同作用。 41版热病/桑福德抗微生物 指南 一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦 一线

25、治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦 2011年发表在CHEST综述 推荐抗铜绿假单胞菌内酰胺类初 始治疗。 考虑到与氨基糖苷类体外具有协 同作用，可增加氨基糖苷类3-5天 治疗。 抗铜绿假单胞菌药物 三代头孢类头孢哌酮、头孢他啶 四代头孢类 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢 克定 碳青霉烯类 培南、美罗培南、比阿 培南、多尼培南 单酰胺菌素类氨曲南 广谱青霉素类 替卡西林/克拉维酸钾、哌 拉西林/他巴唑 喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星 多粘菌素 OUTLINE 1、MDR细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理细菌感染严峻挑战与抗菌药物管理 2、PK/PD与抗菌治疗优化与抗菌治疗优化 3、应对、应对MDR菌感染碳青

26、霉烯类的临床地位菌感染碳青霉烯类的临床地位 4、比阿培南的抗菌特点与临床应用、比阿培南的抗菌特点与临床应用 31 2020/7/282020/7/28 新型碳青霉烯 广谱强效 时间依赖性 国家医保 特殊使用级 比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南 比阿培南特征比阿培南特征 比阿培南是国内最新一代的碳青霉烯类抗生素 独特的结构带来的特点 1位甲基位甲基 增加了对肾脱氢肽酶增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用稳定性，因而单方使用 C2位阳离子位阳离子 （1）增加对细菌的膜穿透性 （ ）增加对细菌的膜穿透性 （2）对革兰氏菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强 （ ）对革兰氏菌（特别是铜

27、绿假单胞菌）抗菌力增强 （3）降低肾毒性 （ ）降低肾毒性 （4）由于更难与）由于更难与氨基丁酸受体（氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全 性更高 ）结合，中枢安全 性更高 三水化合物三水化合物 增加对增加对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培i说明书（2008年5月修订，第10版）332020/7/282020/7/28 比阿培南抗菌谱广，对G比阿培南抗菌谱广，对G+ +、G、G- -、厌氧菌以及各 种耐药菌(ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性 、厌氧菌以及各 种耐药菌(ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性 Jo

28、urnal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424 革兰阳性菌：革兰阳性菌： 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 凝固酶葡萄 球菌 凝固酶葡萄 球菌 链球菌属链球菌属 肺炎链球菌肺炎链球菌 肠球菌属等肠球菌属等 革兰菌：革兰菌： 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属不动杆菌属 大肠埃希菌大肠埃希菌 肠杆菌属肠杆菌属 克雷白菌属克雷白菌属 流感杆菌流感杆菌 卡他莫拉菌卡他莫拉菌 变形杆菌属变形杆菌属 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属 沙雷菌属等沙雷菌属等 厌氧菌：厌氧菌： 脆弱拟杆菌属脆弱拟杆菌属 消化链球菌属消化链球菌属 酸

29、杆菌属酸杆菌属 产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌 卟啉单胞菌属卟啉单胞菌属 艰难梭菌艰难梭菌 普氏菌属等普氏菌属等 342020/7/282020/7/28 比阿培南临床常见比阿培南临床常见G（-）是 培南的 ）是 培南的1-4倍倍 敏感度（MIC90） G(-)致病菌 敏感度（MIC90） G(-)致病菌 比阿培南培南比阿培南培南美罗培南头孢他啶头孢曲松美罗培南头孢他啶头孢曲松 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌484888128 不动杆菌属 88128 不动杆菌属0.250.250.250.251864 肠杆菌属 1864 肠杆菌属0.2510.2510.12128128 克雷伯菌属 0.12128128

30、克雷伯菌属0.250.250.250.250.0614 大肠埃希菌 0.0614 大肠埃希菌0.250.250.250.250.030.250.12 流感杆菌 0.030.250.12 流感杆菌12120.120.060.0080.120.06美比阿培i美罗培i培i帕尼培i培i培i帕尼培i 日本日本10年监测：比阿培南对 铜绿假单胞菌历年保持高敏感度 年监测：比阿培南对 铜绿假单胞菌历年保持高敏感度 药物药物MIC范围范围n=16919901994(n=62)19951999(n=48) 20002004(n=69) MIC90 CLSI (%S) MIC90CLSI (%S) MIC90CL

31、SI (%S) MIC90CLSI (%S) BIPM0.25321677.1880.61666.71681.2 MEPM0.06321676.51677.41662.51685.5 IMPM0.25323269.81675.83254.23275.4 PAPM0.5323222.33237.13212.53215.9 CAZ0.51286468.76462.912854.23284.1 AMK0.5323285.53285.53281.33288.4 CPFX0.06323277.13274.23268.83285.5 J Infect Chemother (2007) 13:2429 38

32、2020/7/282020/7/28 Antibiotic Mol wtaPermeability coefficient Pz 10-6cm/s)bat 50 M 抗生素分子量渗透系数实验编号抗生素分子量渗透系数实验编号 比阿培南比阿培南350 2.03 + 0.45 3 帕尼培南帕尼培南339 0.81 + 0.20 3 美罗培南美罗培南384 0.85 + 0.21 3 培南培南299 2.33 + 0.33 4 头孢他啶头孢他啶547 0.40 + 0.10 3 比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快 J Infect Chemother (199

33、9) 5: 168-170 比阿培南=培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶比阿培南=培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶 392020/7/282020/7/28 碳青霉烯类碳青霉烯类 Efflux Systems* MexAB-OprM MexXY/OprMMexCD-OprJ 比阿培南比阿培南NONONO 美罗培南美罗培南YESNOYES 培南培南NONONO 帕尼培南帕尼培南YESYESNO *YES：指耐*YES：指耐药 * NO：抗菌活性不受影* NO：抗菌活性不受影响 比阿培南的敏感性 不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响 比阿培南的敏感性 不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响 Ref:The J

34、apanese Journal of Antibiotics,55-1（2002）,6775 40 2020/7/282020/7/28 健康受试者（健康受试者（5例）进行三 次静脉滴注比阿培南，每次 例）进行三 次静脉滴注比阿培南，每次 60分钟，剂量分别为分钟，剂量分别为150mg 、300mg及及600mg，血药浓度 与给药剂量呈线性关系 ，血药浓度 与给药剂量呈线性关系 剂量（剂量（mg）Cmax（g/mL）T1/2（hr）AUC（g hr/ml） 1508.80.90.970.06 14.70.8 30017.32.21.030.10 29.24.8 60032.42.31.040.

35、0755.46.0 比阿培南比阿培南PK 图图1 单次静脉滴注后血药浓度（健康成人）单次静脉滴注后血药浓度（健康成人） 靶组织穿透能力高 Toshiaki Niwa, Respiratory Medicine (2006) 100, 324331 与其他碳青霉烯类相比，比阿培南的血浆和胸腔液的AUC浓度 试验性胸膜炎模型研究中 比阿培南靶组织穿透能力高比阿培南靶组织穿透能力高 对急性胰腺炎(动物)的血浆和胰腺的药物Cmax,AUC高于培南 Pancreas 2008;36:125132Pancreas 2008;36:125132 432020/7/282020/7/28 比阿培南用法 注射时

36、间 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h300mg Q8h600mgQ12h 0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12h P.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.8 H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.478 S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100 E.coli99.610010010010010099.9100100 K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.

37、699.299.2 比阿培南不同给药方式达标率比较 Kazuro Ikawa , Chemotherapy 2008;54:386394 比阿培南剂量、给药间隔、滴注时间与比阿培南剂量、给药间隔、滴注时间与TA% 比阿培南 用法 注射时间 比阿培南 用法 注射时间 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h300mg Q8h600mgQ12h600Q8h 0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12h0.5h3h8h P.aerugin osa 69.478.678.477.982.680.878.683.282.884.390.186.4

38、 H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.47881.496.589.4 S.pneum oniae 98.210010099.910010099.5100100100100100 E.cloi99.610010010010010099.9100100100100100 K.pneum oniae 86.198.89998.799.299.297.699.299.299.299.799.2 正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得40%TMIC Chemotherapy 2008;54:386394 45 2020/7/282020/7/28 用法用量推荐用法用量推荐 每每 0.3g比阿培南溶解于比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液 中静脉滴注 生理盐水或葡萄糖注射液 中静脉滴注,每次每次3060分钟。分钟。 对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的 老年患者无需调整剂量 分的 老年患者无需调整剂量 根据根据PK/PD研