从合理用药谈复合制剂的地位程兆忠

1、1,从合理使用抗生素角度看含酶抑制剂的复合制剂在院内肺部感染治疗中的地位,程兆忠 青岛大学医学院附属医院,2,2,感染现状：我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！,3,目标：ESKAPE,Enterococcus Staphylococcus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,3,4,4,GNB依然是乱世魔王,在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 致病性较强，常成为直接致死原因 耐药形式多样，变化频繁 MDR/XDR/PDR，几乎让一些感染真的无药可治,5,Risk Factors for PDR,Length of hospita

2、l stay Previous infection Fecal colonization Broad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin) Indwelling CVP or Foley Admitted to burn ICU Mechanical ventilation -,5,6,慢性咳嗽-原因,哮喘（包括CVA） 上气道咳嗽综合征 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症等,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原

3、体？ - 热型？痰液性状？影像学？ 原发性菌血症？ 慢性发热 结核病？布病、慢性感染灶？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤等,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,7,酷似感染的非感染性疾病,Pulmonary edema（肺水肿） or hemorrhage（肺泡出血） with radiologic appearances similar to those of pneumonia Cerebral hemorrhage（脑出血）, advanced cirrhosis（肝硬化）, severe burns（烧伤）, malignancy（肿瘤）, or autoimmun

4、e conditions（自身免疫性疾病） with fever or hypotension (symptoms that normally would be expected in a severe infection)合并发热或低血压,7,8,Cryptogenic Organizing Pneumonia,9,Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial Treatment,Adequate antimicrobial treatment,Mortality,Increased,Decreased,Inadequate ant

5、imicrobial treatment,Ewig et al, Thorax 2002; 57:366,9,10,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 其它因素(other considerations) 单药和联合/静脉和口服/疗程,经验性抗感染治疗合理选择药物,10,11,

6、决定感染初始抗生素选择的方法,应用监测研究资料 个体化的初始经验治疗 应用本科室的病原学及耐药资料,11,12,HAP初始经验性治疗的 首选药物,13,药物和致病菌、宿主间的相互关系,感染,免疫反应,毒性,药代动力学,药效学,耐药性,McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:271288,14,ATS选择初始经验性抗生素的条件,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,15,亚太共识选择初始经验性抗生素的条件,MDR 菌株的危险因素 起病时间（早发或晚发） 当地的细菌学数据和

7、耐药谱 患者状态 潜在的共病 LRT 样本的革兰氏染色情况 对药物是否产生过敏反应 药典的限制 费用,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,16,理想HAP初始经验性抗生素治疗药物的标准,全面覆盖常见致病菌,考虑MDR风险,优越的药代动力学特性,充分的 循证证据,ARFID,17,抗菌活性,-内酰胺酶复合制剂,-内酰胺酶复合制剂全面覆盖HAP常见致病菌,18,HAP的常见致病菌,G-杆菌是HAP最常见致病菌，尤其是非发酵菌,胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-6.,19,1372株铜

8、绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,2010年山东省32家医院ICU联合调查,20,1272株鲍曼氏不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,2010年山东省32家医院ICU联合调查,21,22,23,24,25,-内酰胺酶复合制剂全面覆盖HAP常见G-致病菌,胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-6. 汪复等. 中国感染与化疗杂志2009 年9 月20 日第9 卷第5 期:321-9.,2008 年中国CHINET 细菌耐药性监测,26,MDR风险的考虑,-内

9、酰胺酶复合制剂,-内酰胺酶复合制剂低附加损害，不/低诱导耐药且可干预和治疗MDR致病菌,27,院内获得性感染中MDR菌株和产ESBLs菌株检出率高,中华医学杂志 .2007年07期:2753-62,28,MDR菌株贯穿全过程，特别在晚发性VAP,David R Park. Respir Care 2005; 50: 742763.,29,主要致病原耐药情况,金葡菌中MRSA比例为87.76%； 鲍曼不动杆菌对碳青酶烯不敏感率约为78.87%； 铜绿假单胞菌对碳青酶烯不敏感率约为74.39%。,30,-内酰胺酶复合制剂对非发酵菌的耐药率多年来保持稳定且最低,汪复等. 中国感染与化疗杂志2009

10、年第9 卷第5 期:321-9. 汪复等. 中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.,2005-2008 年中国CHINET 细菌耐药性监测,汪复等. 中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第5 期:325-33. 汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.,31,-内酰胺酶复合制剂对肠杆菌科细菌的耐药率多年来保持稳定且有下降趋势,汪复等. 中国感染与化疗杂志2009 年第9 卷第5 期:321-9. 汪复等. 中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.,2005-2008 年中国CHINET 细菌耐药性监测,汪复等. 中国感染与化疗杂

11、志2008 年第8 卷第5 期:325-33. 汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.,32,产ESBLs菌株产生与三代头孢相关,三代头孢菌素与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性，在中国绝大多是为CTX-M型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度使用有关,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,33,MDR铜绿假单胞菌产生与碳青霉烯类相关,曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志. 2004年1月底27卷第1期:31-35.,34,MDR不动杆菌的产生与碳青霉烯类相关,Xavie

12、r Corbella et al. J Clin Microbiol. 2000 November; 38(11): 40864095.,35,ATS指南对MDR铜绿假单胞菌感染的治疗推荐,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,36,药代动力学,-内酰胺酶复合制剂,-内酰胺酶复合制剂组织穿透性强，靶器官中药物浓度高,37,-内酰胺酶复合制剂在肺组织内的平均浓度超过常见致病菌的MIC90值,头孢哌酮/舒巴坦在静注2g后在肺组织内的平均浓度与对常见致病菌的MIC90值比较*,0.1,0.5,致病菌MIC90(mg/ml) 凝固酶阴性葡萄球菌16

13、(产b-内酰胺酶) 铜绿假单胞菌8 金黄色葡萄球菌2 肺炎克雷伯菌2 阴沟肠杆菌1 大肠杆菌0.5 不动杆菌0.12,0,1,2,10,20,舒巴坦,头孢哌酮,7.84mg/ml,24.60mg/ml,肺组织内平均药物浓度(mg/ml),Deguchi K, et al,. Jon J antibiot 1994; 47:161-169.,38,循证证据,-内酰胺酶复合制剂,-内酰胺酶复合制剂治疗HAP具有充分的循证证据,39,-内酰胺酶复合制剂有效针对不动杆菌性肺炎,石岩等.中国感染与化疗杂志20()7年2月20日第7卷第1期:34-7.,40,-内酰胺酶复合制剂治疗HAP细菌清除率高,24例患者(平均年龄56岁) 最大每日剂量4:4 g，分两次 平均疗程 13天 (范围1021天) 结果： 治愈或好转17/24 (71%) 不良反应：一过性转氨酶升高 (2)；血栓性静脉炎 (1),Suwangool et al. J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;