临床新药研究的设计与统计

1、临床新药研究的设计与统计,*临床研究的设计* . (一) 专业原则（统计前提）1 医学伦理学 起步-发展-重视(一票/人否决），SOP 2 研究基础 研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR3 目的明确 方案合理,疗效提高,提前,ADR减少 4 一致性检验 统一检验，量表评分，同一SOP5 专业标准 诊断标准, 纳入标准(是),排除标准(否)， 退出标准,剔除标准,中止标准,疗效标准 中途退出(dropout,中辍，脱落) 要统计 医师: 依从差,转科,夹杂症,泄盲,重症不良反应 病人: 疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他 剔除(误诊,误纳,一次药也未服，无记录)，无法统计 试验中止 出现严

2、重ADR,无效，申办人中止,SFDA中止,(二)统计原则 1 重复 药品注册管理办法有重复例数的规定 1）例数应符合统计学要求(=0.05 =0.2) 非劣性试验：N=12.365 X P(1-P)/2(计数） N=12.365 X (S/）2 （计量） 等效性试验：N=17.127 X P(1-P)/2 (计数） N=17.127 X (S/）2 （计量） 2）同时不得少于规定的最低例数 例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应 每中心试验组例数符合统计学分析要求,2 对照 1) 对照组的选择 同类,同型,同用法,理由,咨询 同时,同地,同条件,注意可比性 安慰剂为对照有利于更好

3、的判定药效,减少心理干扰可用情况：（1）无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。 被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验2) 比例 II 期临床: 多为 1:1 对照 III期临床: 可用2:1或3:1,不用开放组 IV 期临床: 一般不用对照.,3) 对照设计类型 常用多中心,随机,双盲,平行设计 (1)平行设计 同步进行,分层分段情况及理由 开放设计(无对照设计) IV期可不设对照 II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好 如不设对照应说明理由 (2)交叉设计 AOB,B

4、OA,应说明清洗期长短及依据 AOB组-处理A结果A 清洗期 处理B结果B BOA组-处理B结果B 清洗期 处理A结果A (3)析因设计 2 X 2析因设计：O，A，B，A+B,(5)配对设计 用于同一病人自身两处用药 因不能作安全性评价,故少用(6)对应设计 按病种对应,说明对应条件理由 可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析(7)阶段设计(成组序贯试验) 研究分阶段进行,进行期中统计分析 如:100对100对120对，分三阶段进行 应按统计原则制定计划,不可中途改变 确定无效可终止研究 确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数(8)可变剂量设计 将可变剂量作为整体方案 如:初始量一片,如无

5、效,第二周起,用二片,(9)加药设计 与有效药联用分析药效及ADR A组-试验药+某有效药-结果1 B组-对照药+某有效药-结果2 (10)撤药设计 区分治标性,还是治本性 A组-试验药,结果1 -安慰剂,结果1c B组-对照药,结果2 -安慰剂,结果2c(11)分支交叉设计 A 组 B 组 新药100人 安慰剂100人 新药 安慰剂 新药 安慰剂 20人 80人 80人 20人 200人中用新药者180人占90%, 完全用安慰剂者 20人占10%，可作补偿处理,3 随机 随机是使干扰因素受到随机安排，可重复 1)分层分段均衡随机 主要因素分层均衡.次要因素分段随机 以主要因素(医院,病种)进

6、行分层,不宜过多 以入院顺序每 4-10 人进行分段,可减少 季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰2)对应均衡随机 按病种一一对应,随机分配到各组. 适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者,4 盲法 1)设盲工作 由申办者在统计学家指导下进行2)盲态检查 色,香,味,形,包装,五人查不出 剂型不同用双模拟法或胶囊技术 检验，随机编码.病人按码用药3)解盲 （非盲设计 说明不设盲的理由） 一级(代码)解盲 编码AB,进行统计分析 二级(全部)解盲 AB药名,进行临床总结4)分装 三袋法: 标签上不写药名或A,B 大袋(药盒) 只有编号及姓名,内装药物. 中袋(递补信封) 有二个递补号,不致破

7、盲 疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完 小袋(应急信封) 有实际药名及抢救汇报措施,国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXX XXXX 临床研究用药 药物编号： 108 适应症： 各种疼痛性关节炎。 用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次12个 黄豆粒大小的用量；每日3次。 规格： 20g/支 贮存： 遮光，密封，在阴凉处保存。 注意事项：1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。 2、勿与眼睛及粘膜接触。 3、仅供外用，切勿入口。,*临床试验的一般安排* (一)临床研究前 统计人员参与全过程. 1 研究者手册，临床研究方案（GCP新要求） 2 病例记录表(CRF) 流程表,填

8、写说明,逐日登表, AE表,知情同意书,负责人确认签名表, 打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留 3 统计计划书 数据管理,统计方法,设盲及盲表 4 统计分析样表 总表,各中心分表 5 随机分组表 设盲,盲态检查,分装药盒(二)临床研究 按序号收纳病人,逐日观测记录(三)临床研究后 CRF第二联的收集 1 数据管理 双重录入,核对,书面问询表,锁定 2 一级解盲 统计人员提交统计分析表 3 二级解盲 临床人员提交临床总结及分总结,cells(800 - R0 + i, 140),*临床研究的统计方法*. (一) 统计方法的选用 . 统计方法种类甚多,也在不断发展 宜采用经典的统计方法 因数

9、据特点而采用较特殊的方法应说明理由 并列出文献来源. 统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当 统计方法用选错误时,使用任何优秀软件 也难以得到正确的统计结果. 注意软件的合法性,1 基本方法 t检验,卡方检验,方差分析 CMH检验(Ridit检验,秩和检验,等级检验) 2 常用方法 1)计量资料 方差不齐 Cohran-Cox法,Satterthwaite法 时序资料 多种方法，协方差分析,AUC, t2 检验 正态检验 Shapiro-Wilk W 法,D 法 期中检查 重复显著性检验 多中心研究 一致性检验,方差分析,中心间差异 2)计数资料 多中心研究 多中心CMH检验,卡值检验 3)

10、等级资料 多中心CMH检验,(二）计数数据卡方法应注意的问题 常用卡方22检验（四格表法） 使用前应注意：1) % 的数据并非一定是计数数据(归档数据) 用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据2)总例数30例时 Yates连续性校正卡方检验3)四格表某格例数5例时 Fisher确切概率检验4)基线效应问题 变化率，变化值,分值增减率 变化等级(降1，2 .数）, 5)变化情况问题 四种情况:正正,正异,异异,异正 复常率,转阴率 = 异正 /(异正+异异) 转异率,反跳率 = 正异 /(正正+正异),分值增减率例: 药前50, 药后25, 最高分80, 最低分10老法 变化率=(药前-药后)

11、/药后*100% =(50-25)/50*100%= 50% 新法 减分率=(药前-药后)/(药前-最低分)*100% =(50-25)/(50-10)*100%= 62.5% 增分率=(药前-药后)/(最高分-药前)*100%4)偏态数据 最好用数据转换(对数或倒数) 也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)5)时间资料 如有偏态,按上述偏态数据处理6)时序性资料 用各时段变化率作两组t检验 加有效时间窗(EW)或峰值,峰时 加曲线下面积法(AUC)或协方差,阴转率分析之例 错误表(甲表) A组 B组 正 异 正 异 用药前 20 80 40 60 用药后 30 70 50 50 错误结论:用

12、药后,异常者均减少10%,10例,两组差不多 正确表(乙表)正正 正异 异正 异异 合计 阴转(转正)率 A组 10 10 20 60 100 20/80 25.0% B组 20 20 30 30 100 30/60 50.0% A组 后正 后异 合计 B组 后正 后异 合计前正 10 10 20 前正 20 20 40前异 20 60 80 前异 30 30 60合计 30 70 100 合计 50 50 100 A 组不如 B 组, 甲表错在只看外框,未看内涵,（三）计量数据 t 检验的注意事项1)离群数据 按专业决定取舍.并非一定舍去2)方差不齐 用校正的t值法(t值法)3)不定值数据

13、用非参(秩和,序值,W-M-W法)4)偏态数据 最好用数据转换(对数或倒数) 也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)5)时间资料 如有偏态,按上述偏态数据处理6)时序性资料 用各时段变化率作两组t检验 加有效时间窗(EW)或峰值,峰时 加曲线下面积法(AUC)或协方差,(1) 离群值处理之例 正规用Grubbs法.简法用2.5SD 如 70 71 72 75 75 76 76 78 79 17. M2.5SD = 68.92.516.5 = 22.7 115.1 17 在 M2.5SD之外,可舍. 注意 77 78 78 78 78 78 78 78 79 71. M2.5SD = 77.32

14、.52.26 = 71.6 83.0 71 在 M2.5SD之外,从专业看不舍,(2) 方差不齐之例 正规用方差齐性检验, 简法按(n110,n210)表 两SD相差一倍以上肯定方差不齐.用t检验. 如 A 组 78.24.8 B 组 66.72.1 4.8与2.1 差一倍以上,肯定方差不齐 (3) 不定值之例 如 80u, 4 h 等, 无法算均数 用非参数统计法秩和检验,序值法,W-M-W法. 或作数据转换. X=1/Xo, X=log(Xo) 注意: 原值最小不得为 0,(4) 偏态检查之例 正规用 D 检验或 W 检验 简法根据卡方检验原理,设n为每组例数 当均数两侧例数之差(D)大于

15、2 n 时 D2 n.肯定偏态.不宜用t检验,改用非参数统计 n=60例时, 如D16,肯定偏态（2 60 =15.5=16） 故一侧39例时,则D=39-21=18,肯定偏态 n=100例时,如D20,肯定偏态( 2100 = 20 ) 故一侧61例时,则D=61-39=22,肯定偏态,(5) 时序性资料之例 有疗前及疗后的对应数据.用变化值或变化率 进行组间t检验.不用前后配对,不用实测值.组 n 疗前 疗后 疗后 疗后别 实测值 变化值 变化率% 甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9t 值 1.77(-) 1

16、.14(-) 2.63(+) 3.40(*) 说明 三者不同,变化率较好,也较合理,(四) 等级资料1 等级划分以4级较为合适 痊愈/临控, 显效, 进步, 无效. 完全缓解, 部分缓解, 稳定, 无效恶化 总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数 显效,有效,无效 总有效率=(有效+显效)/总? 2 资料类型 双向无序、单向有序、双向有序卡方3 分析方法 简单等级计分常有偏态,应注意 如: 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法,(五) 等效性分析 1 计量资料的等效性分析 以己知有效药为对照应采用等效性检验 双向单侧t检验,与显

17、著性检验性质不同,有”等效标准” 一般用参比组均数的10%-20%,或SD的20%-50%,或按专业 如血压用3 mmHg,胆固醇用20mg/dl,WBC用 500/mm3等 设规定新药药效向下应高于参比药的 90%(RL)且Pt(单侧,0.05)为等效性合格, 任一侧 t t(单侧,0.05)为等效性不合格. 注意,不合格并非等于两组差异有显著意义,tH,计量资料的等效性分析之例 新药组 70例：药效均数为 28 标准差为 3 参比组 70例：药效均数为 30 标准差为 4 等效标准加减10% RL=30*90%=27 RH=30*110%=33 S12+S22 42+32 Se= - =

18、- = 0.3571= 0.6 n 70 代人公式 tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667, 1.653,P1.653,P t(单侧,0.05) (1.653),等效性合格,2 计数资料的等效性分析 双向单侧U检验,临床有效率等效标准可取10%, 新药有效率向下应高于标准药有效率减10%, 向上应低于标准药有效率加10% 公式为 共同有效率 Pc = (X1+X2)/(n1+n2) 共同标准误 Se = Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2) 低方向 UL = (T-RL)/Se 高方向 UH = (RH-T)/Se 判断: UL,UH 均 1.645,为等效性合格(P0

19、.05),计数资料的等效性分析之例 新药100例有效72例,T=72% 对照100例有效70例,R=70%等效标准:加减10%(0.1) 等效低限(RL)=60% 等效高限(RH)=80%计算出： Pc=(72+70)/(100+100)=71% Se=71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42% UL=(72-60)/6.42=1.87 1.645,低方向合格 UH=(80-72)/6.42=1.25 0.05,但等效性并不合格。,(六)非劣性分析与优效性分析假设检验 等效性分析(双向单侧) T 在R范围内 非劣性分析(单向单侧) T R- 优效性分析(单向单侧) T-R

20、（安慰剂） T-RD- 例数:优效安慰剂 等效与非劣越小,例数要求越多；优效相反 阳性药与安慰剂疗效之差（正值,且有临床意义）,疗效之差越大例数要求越少,(七) 合格病例分析及意向性分析 1合格病例分析 ( Per Protocol, PP) 对完成治疗方案,且依从性好的病例分析 分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计 2意向性分析( Intention To Treatment, ITT) 对意愿用药者的分析 更接近于上市实际情况 包括合格病例及己接受治疗又退出的病例 退出病例的最后一次数据转接为最终数据 不包括剔除的病例(误纳,误诊,一次药也未服者

21、) 应在表题后注明该表是 PP 还是 ITT,*临床统计人员的任务* 临床统计人员应参加临床研究的全过程 研究前,提出例数估算.设计方案.设盲分组等意见 计划确定后,写出统计分析计划书,经认同定初稿 进行编制表册,设盲编号,分装药袋等前期工作 资料完整后,进行总数据分析,修改确认统计计划 一级解盲后,进行总体及各中心的统计分析,提交 统计报告书及统计结论,供临床研究总结之用,(一) 统计分析计划书1 数据管理 数据录入，录入疑问表， 数据缺失值的处理2 数据集 全分析集(ITT)，符合方案集（PP）, 安全集3 疗效评价指标 综合指标，主要指标， 次要指标，影响疗效因素分析4 分析内容 病例分

22、布，可比性，依从性， 有效性及作用特点，影响因素，安全性5 统计方法 描述性，推断性6 统计软件 公认性, 合法性, 版本, 登记号7 统计报告表格：也可仅提供表题目录,(二) 统计分析报告书 I 病例分配情况分析 1 各中心病例分布表 报告各中心的A组与B组的 计划病例数. 纳入病例数. 可评价病例数. 剔除病例数. 退出病例数. 退出率.2 退出原因分析表 根据退出原因,分类报告两组的退出病例数 及各中心的所占比例,II 可比性分析 报告两组的显著性检验及确切P值,确定可比性1 人口学特征 性别,年龄,体重,身高,职业等.2 治疗前影响疗效因素 既往病史，用药治疗史， 初治或复治，门诊或住院嗜酒,嗜烟3 生命体征分析表 体温,血压,脉率,呼吸等.4 实验室和仪器检查 肝肾功，ECG5 疾病情况分析表 病种,病型,病期,病程,病情等 中医征候：舌象,脉象,虚实,中医征候等 III 依从性分析 按时按量服药；未用他药。依从例数及依从率.,IV 有效性分析（PP，ITT） 1.综合疗效分析表(全局性指标） 四级评定 痊愈(临控), 显效, 进步, 无效. 完全缓解, 部分缓解, 稳定, 无效恶化 前两级合并进行有效率统计分析 同时用等级序值法,Ridit法,进行分析 多中心研究作CMH检验,报告各中心数据2.主要检测指标分析表 定量指标:血糖或血压的下降率或下降值 按某定