经皮吸收制剂和靶向制剂.ppt

1、工 业 制 剂 学经皮吸收制剂和靶向制剂,学习目标,知识目标 掌握经皮吸收制剂及靶向制剂相关理论的概念，制剂设计 原理、制备方法 掌握靶向制剂的特点和分类 理解TTS中常用材料,能力目标 能说出经皮吸收制剂、靶向制剂的优缺点,第一节 经皮吸收制剂,第二节 靶向制剂,第三节 生物技术制剂,第一节 经皮吸收制剂 经皮吸收制剂（TTS/ TDDS），又称经皮给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。 TTS制剂具有多种优点 TTS制剂的局限性,优点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效 应及胃 肠灭活； 可维

2、持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减 少胃肠给药的副作用； 延长有效作用时间，减少用药次数； 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体 差异，且患者可以自主用药，也可以随时停 止用药。,TDDS 的局限性：,由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用； 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物； 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。,第一节 经皮吸收制剂,皮肤的基本生理结构与吸收途径 经皮吸收制剂的类型 影响经皮制剂吸收的因素 常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收制剂的研究

3、内容 经皮吸收制剂的制备 经皮吸收制剂的质量控制, 皮肤的基本生理结构与吸收途径,皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。,药物在皮肤内的转移,1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。, 皮肤的基本生理结构与吸收途径,经皮吸收制剂的类型,经皮吸收制剂的分类,经皮吸收制剂的组成, 影响经皮制剂吸收的因素,（一）生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。,

4、 影响经皮制剂吸收的因素,（二）剂型因素与药物性质,1、药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物；半衰期短需要频繁给予的药物；常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。 2、分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；,3、pH和pKa； 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。 4、TDDS中药物浓度； 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药

5、量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5、熔点与热力活度。 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。,常用的经皮吸收促进剂,是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 经皮吸收促进剂应具备的条件 常用的经皮吸收促进剂 影响药物经皮吸收的因素 药物性质因素 生理因素 剂型因素,经皮吸收促进剂应具备的条件 对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应 应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 无色、无臭,经皮给

6、药系统的高分子材料,骨架材料 聚合物骨架材料（聚乙烯醇PVA） 微孔骨架材料（醋酸纤维素） 控释膜材料（乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚硅氧烷） 压敏胶（聚异丁烯类、聚丙烯酸脂类、聚硅氧烷） 背衬材料、防粘材料与药库材料, 经皮吸收制剂的研究内容,（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行 性分析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过 率，测定体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。,（二）药物透过速率的计算,角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc

7、=ACsKD/h 式中，Cs基质中药物的浓度；Psc角质层中药物的透过系数；A透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；D角质层中药物的扩散系数；h角质层厚度。,通常其透过速率一定，属于零级反应过程。 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间（lag time）。 tlag=h2/6D 通常药物的滞留时间在一小时以内。,（三）经皮吸收的药动学解析 经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。,（四）体外经皮吸收的研究,扩散池由供给（donor cell）和接收室

8、（receptor cell）组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。,1、透皮扩散池,2、扩散液和接收液 （1）扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水 溶液；对溶解度较大的药物，应保证 扩散液浓度大于接收液浓度(至少10 倍以上)。 （2）接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐 缓冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。,3、皮肤的种类和皮肤的分离技术 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过

9、较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。,经皮吸收制剂的制备,膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 （1）涂膜法 （2）热熔法 挤出法； 压延法 2、膜材的改性 （1）溶蚀法 （2）拉伸法 单轴取向； 双轴取向。,经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺。,经皮吸收制剂的制备,经皮吸收制剂的制备 经皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程,经皮吸收制剂的制备工艺流程 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程,经皮吸收制剂的制备工艺流程 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程,经皮吸收制剂的制备工艺流程

10、 胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程,透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？,答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。,经皮吸收制剂的质量控制,经皮吸收制剂释放度测定法 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分： 1、体外评价 主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。,释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加

11、某些附加条件。,2、体内评价 主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究,经皮吸收制剂的质量控制, 其他一些质量控制,粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力（adhesive strength）的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。 通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180，即PSTC-1法（PSTC，pressure-sensitive tape council）。 180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。,2、快粘力（tacking strength）的测定 系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。 T

12、DDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。 测定快粘力的方法有多种： (1) 拇指试验（thumb tack test) ； (2) 滚球试验（roling ball tack test) ； (3) 剥离快粘力试验（peel tack test) 。,3、内聚力（cohesive strength）的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。, 经皮吸收制剂应进行含量均匀度、微生物限度检 验，还应符

13、合药典贴剂制剂通则中规定的在生产 与储藏期间的有关规定 经皮吸收制剂生物利用度的测定 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。 生物利用度=（AUCTDDS/DTDDS）/（AUCiV/DiV） 生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量/静脉给药后排泄的总放射量,经皮吸收制剂的质量控制,靶向给药系统,载体将药物通过局部给药或血液循环而选择性地使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小的给药系统,第一级 到达特定的靶组织或靶器官 第二级 到达特定的靶细胞 第三级 到达细胞内的特定部位,靶向给药系统,分类 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理靶向制剂

14、 靶向制剂优点 1、使药物具有药理活性的专一性 2、提高药物对靶组织的指向性和滞留性 3、降低药物对正常细胞的毒性 4、降低用药剂量， 提高药物制剂的生物利用度,靶向给药系统,靶向性评价,1、相对摄取率 Re Re =(AUCi)p/(AUCi)s AUCi由浓度时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积；p和s分别表示药物制剂及药物溶液 Re 大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性,2、靶向效率 tete =(AUC)靶/（AUC)非靶te1表示药物制剂对靶器官有选择性 3、峰浓度比CeCe= (Cmax)p/(Cmax)sCmax为峰浓度 Ce愈大则表明改变药物分布的效果愈明显,被动靶向

15、（自然靶向） passive targeting preparation 载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程，药物 选择性地浓集于肝、脾、肺等器官而实现靶向性 剂型：乳剂、脂质体、微粒（球）和纳米粒 ，具有缓 释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特 点等,乳剂 将互不相容的液相在乳化剂存在的条件下，采用外力做功制得的粒径在0.1100m的非均相分散系统。包括普通乳、复乳、亚微乳和微乳 药物的淋巴转运（乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性）： 经血液循环向淋巴转运 、经消化道向淋巴转运 、经组织向淋巴转运 影响乳剂靶向性的因素 1 、乳滴粒径 乳滴在0.10.5m时被 肝、脾、肺和骨髓的

16、网状内皮系统巨噬细胞清除； 212m时可被毛细血管摄取，其中712m乳滴可被肺机械性滤取 2 、油相的影响 3 、乳化剂的种类和用量 4 、乳剂的类型和乳滴的表面性质,脂质体 将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊 静脉注射脂质体，主要被网状内皮系统的吞噬细胞 摄取，主要分布在肝、脾、骨髓等网状内皮细胞较丰 富的器官中；皮下或腹腔注射的脂质体主要进入局部 淋巴结中；肌肉注射脂质体首先进入淋巴管，最后进 入血循环,制备脂质体的材料 磷脂：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂及一些合成磷脂 胆固醇：调节膜的流动性 脂质体的两个重要理化性质 相变温度：在一定 温度下由“胶晶”转变为“液晶” 荷电性：含有不同的

17、附加剂可带正电或负电,脂质体结构示意图,脂质体作为药物载体 水溶性药物包封于泡囊的亲水基团夹层中，脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团夹层中,磷酸酯型阴离子部分,烃键,胆固醇, 脂质体的制备 注入法 薄膜分散法 冷冻干燥法 超声波分散法 逆相蒸发法,脂质体的特点 靶向性：被巨噬细胞吞噬 缓释性：脂质体包封的药物在血循环中存留时间远长于游离药物 组织相容性与细胞亲和性：本身结构与生物膜类似，显著增强细胞摄取 降低药物毒性：改变体内分布，减少在心、肾脏和其他正常组织中的药物浓度 提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜的保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果,脂质体的作用机制和给药途径 脂质体与细胞的相互

18、作用：吸附、脂交换、内吞、融合 给药途径：静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药,脂质体的作用机制示意图,目前，美国已有阿霉素脂质体的药品上市， 抗肿瘤药采用脂质体形式作为新剂型上市的 也有不少，比如多柔比星，两性霉素B，顺 铂等,举例（一）,磷脂 胆固醇,氯仿溶解,超声冻融,空白脂质体,层析,阿霉素,阿霉素脂质体,缓冲液,阿霉素脂质体（冷冻熔融-pH梯度法 ）,体内过程：肝中的浓度 心肌细胞中的浓度 药效学：抗肿瘤作用优于普通制剂，毒性,举例（二）,二萜类化合物，微管稳定作用，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等 不溶于水及多种药用溶媒 普通制剂处方：聚氧乙烯蓖麻油无水乙醇毒性，部分病

19、人严重过敏 脂质体体内外抗肿瘤活性与紫杉醇注射液相接近, 但药物毒副反应明显降低,紫杉醇脂质体,举例（三）,胰岛素脂质体（口服）,脂质体保护被包封的蛋白多肽类药物，使其稳定性增加，不受胃肠道内环境的破坏。同时由于脂质体易于通过细胞转运，可以携带多肽和蛋白质通过小肠吸收,胰岛素脂质体制备（逆相蒸发-挤出法 ）,磷脂 胆固醇,缓冲液,乙醚溶解,超声,w/o型乳剂,减压蒸馏,挤压,单室脂质体,胰岛素脂质体混悬液显微电镜照片,微粒（球） 利用天然或合成的高分子材料囊材作为囊膜，包裹药 物或将药物溶解/分散在高分子材料的基质中形成的微小 固体骨架物 小于7m的一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m 的微

20、粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留， 被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡,常用囊材与载体材料 天然高分子 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白、淀粉 半合成高分子材料 羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、 羟丙甲基纤维素 合成高分子材料 聚酯、聚酸酐,微粒（球）特点 提高药物的稳定性 缓释或控释药物 使药物集中于靶区,rhGH-PLGA微球的制备 （溶媒蒸发法）,rhGH辅料（F127，Sucrose）,PLGA-CH2Cl2,w/o型初乳,PVA溶液,搅拌,w/o/w型复乳,rhGH-PLGA微球,搅拌,溶媒挥发,抽滤、洗涤,干燥,举例,The morphologies

21、of rhGH-PLGA microspheres before the in vitro release by scan electron microscope (1200，2000 respectively ）,The morphologyies of rhGH-PLGA microspheres after the in vitro release by scan electron microscope (1500，3000 respectively ）,举例,99mTc海藻酸钙微球（99mTc-AMS）（交联固化法）,海藻酸钠,司盘80 -菜籽油,搅拌,CaCl2-丙酮-乙醇,固化,海

22、藻酸钙微球,SnCl2 Na99mTcO4,99mTc海藻酸钙微球,w/o型乳剂,99mTc海藻酸钙微球（99mTc-AMS ）（微球粒径712m）,Scanning Electronic Microphotograph of calcium alginate microspheres and its internal structure (500 ）,Tissue biodistribution of 99mTc-AMS in mice at different time after injection,说明：微球在静注后快速分布至肺组织，2分钟时即有占总剂量的83分布于肺，血浆和肝中微球分

23、布较少，在其它组织中也极少量地分布，肺组织中的放射性强度在任一时刻都比其它组织高出一至两个数量级。体内组织分布数据充分表明，制备的海藻酸钙微球具有显著的肺靶向性,The Micrograph of experiment lung (150). The mouse was killed at 24 hours after injection of of 99mTc-AMS suspension. Capillary vessels are blocked with microspheres,纳米粒 大小在101000nm之间的固态胶体颗粒，药物吸附、 嵌入或溶解在载体中称纳米球 ；药物吸附、包裹

24、在载 体中称纳米囊 小于100nm的纳米粒可缓慢积集于骨髓,主动靶向active targeting preparation 表面经修饰的微粒或脂质体不被单核吞噬细胞或网状 内皮细胞识别，或连接特定配体，可与靶细胞的受体结 合，使之在靶区释放药物 经修饰的药物载体制剂 修饰脂质体（长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体）、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米粒（免疫纳米球） 前体药物制剂：抗癌药、脑组织靶向、结肠靶向的前体药物,修饰的脂质体 长循环脂质体：延长在体内血液循环系统的时间（如PEG修饰） 免疫脂质体：连接特定的抗体或抗原 糖基修饰的脂质体：脂质体表面结合糖基，可改变脂质体在体内的分布,聚乙二醇修饰（PEGylation）,PEG:,Pluronic:,前体药物 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥作用。包括： 抗癌药的前体药物 卡培他滨 脑部靶向前体药物 左旋多巴 结肠靶向前体药物 奥沙拉嗪钠,物理靶向physical and chemical targeting preparation 应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发 挥药效,磁导向制剂 采用磁性材料与药物制成，通过体外磁响应导向至靶部位的制剂。如磁性微球、磁性纳米囊等