精细有机合成单元反应与合成设计第五章全解.ppt

1、第五章酰化反应、第五章酰化反应、在有机化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子中导入脂肪族或芳香族酰基的反应称为酰化反应。 RCOZ表示酰化剂，z表示x、OCOR、OH、OR、NHR等，GH表示被酰化物，g表示ArNH、RNH、RO、Ar等。 5.1 N-酰化反应、N-酰化是胺系化合物和酰化剂的反应，在氨基的氮原子中导入酰基制成酰胺衍生物是有机合成中的重要方法之一。 常用的酰化剂为羧酸、羧酸酐、酰氯、酯和酮类化合物。 胺类的酰化反应有两个目的：一是在最终产物中残留酰基，另一是为了保护氨基。 (1)羧酸，例如甲酸、乙酸、草酸等。 (2)马来酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、1，8 -萘酸酐、二氧化碳(碳酸

2、酐)和一氧化碳(碳酸酐)等酸酐。 (3)光气(碳酸二氯化物)、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等酰氯。 氯化氯中有些难以成为工业品，这种情况下，可以在无水介质中使用亚硫酰氯作为酰化剂，其副产物都是气体，容易分离。 最常用的酰化剂主要有，(4)羧酸酯，如氯乙酸乙酯、乙内酰乙酸乙酯等。 (5)酰胺，例如尿素、n，N-二甲基甲酰胺等。 (6)其他，如二乙烯基酮、二硫化碳等。 5.1.1 N-酰化反应的历史、Z=OH、OCOR、Cl或OR、n酰化反应的难易度与胺系化合物和酰化剂的反应活性及空间效应有密切的关系，氨基氮原子上的电子云密度越大， 空间障碍变大的伯胺仲胺脂肪族胺芳香族胺

3、在芳香族胺系化合物中，芳香环上有给电子取代基时反应活性增加，相反，有吸电子基时反应活性降低。 酰化反应活性大：羧酸酐酰氯芳香族酰氯的反应活性低于脂肪族酰氯。 5.1.2羧酸的酰化，由于羧酸的酰化能力弱，所以只能适用于碱性强的胺类。 为了平衡地向右移动，通常去除过剩的羧酸，或者同时去除由反应生成的水。 去除反应生成水的方法是在反应中加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏，脱离水分。 也可以用化学脱水剂除去反应生成的水，例如五氧化磷、三氯化氧磷、三氯化磷等。 1 .高温熔融脱水酰化法该方法可用于稳定铵盐的脱水。 例如，在冰醋酸中通过氨气生成醋酸铵，然后慢慢加热到180220进行脱水，得到乙酰胺。 用同样的方

4、法可以得到丙酰胺。 该方法也可用于高沸点羧酸和胺类的酰化。 例如，通过将苯甲酸或苯胺逐渐加热至225并脱水，可以得到N-苯甲酰苯胺。 脱水的方法主要有：该方法主要用于醋酸和芳胺的n酰化。 例如，将醋酸和苯胺加热到沸腾，用精馏法使含水稀醋酸先蒸发后，通过减压蒸发多元醋酸，可以得到N-乙酰苯胺。 用同样的方法可以得到邻甲基乙酰苯胺、对甲基乙酰苯胺、对甲氧基乙酰苯胺等中间体。 2、反应精馏脱水酰化法。 该方法主要用于甲酸(沸点100.8 )和芳胺的n酰化反应。 甲酸和水沸点非常接近，不能用一般精馏法分离，所以必须加入甲苯、二甲苯等惰性溶剂，使用共沸蒸馏法反应生成的水蒸发。 用这种方法可以得到N-甲酰

5、苯胺、N-甲基-N-甲酰苯胺等中间体。 另外，根据酰化过程的不同，在高温时容易生成焦油，产品的颜色变深，而且也有难以被羧酸完全酰化的物质。 为了简化工艺，不使用羧酸，作为酰化剂多使用昂贵的酸酐和酰氯。 3 .溶剂共沸蒸馏脱水酰化法为了加速N-酰化反应，有时需要添加少量的强酸作为催化剂。 对于强酸的催化作用，可以考虑帮助去除酰化剂中的脱离基z，形成酰化正碳离子，增大酰化剂的反应活性。 用于n -酰化的羧酸主要是甲酸或醋酸。2-羟基-3-萘甲酸(简称为2，3 -酸)和苯胺或其衍生物进行N-酰化，可以得到用于制备冰染料的一系列色酚。 这种酰化反应的通式是，例如，反应中的2，3酸是弱的酰化剂，与芳胺的

6、酰化过程是在三氯化磷的存在下进行的。 根据反应时的2、3酸的形态可以分为酸性法和钠盐法2种。 (1)酸性酰化的总反应式，该酰化反应实际上有可能通过两种方法完成，一种是三氯化磷先生成2，3酸和酰氯，然后与芳胺发生酰化反应。 另一种是三氯化磷与芳胺生成磷氮化物后，有可能与2，3酸发生作用。 (2)钠盐法2、3酸在氯苯中与碱中和生成2、3酸钠盐，使氯苯的一部分蒸发反应而将生成的水带走后，与芳胺及三氯化磷完成酰化反应。 5.1.3羧酸酐引起的n酰化，由于反应时没有水生成，因此是不可逆的。 酸酐的酰化活性比羧酸强，除脂肪族和芳香族伯胺外，也能利用于不易酰化的胺。 例如仲胺及芳香环中含有吸电子基芳基胺类。

7、 最常用的酸酐是马来酸酐。 由于马来酸酐在室温下的水解速度慢，所以对于反应活性高的胺类，在室温下用马来酸酐进行酰化时，由于酰化反应的速度比马来酸酐水解反应的速度快，所以在水介质中进行反应。 例如，由异苯二胺的单盐酸盐的水溶液制造异氨基-N-乙酰苯胺盐。 5.1.4酰氯引起的n酰化，这种反应是不可逆的。 酰氯是一种比相应酸酐更为活性的酰化剂。 由于大多数酰氯比对应的酸酐容易制造，所以作为酰化剂多使用酰氯。 最常用的酰氯有长链脂肪酸的酰氯、芳香族羧酸氯、芳香族磺酰氯、光气、三氯氰等。 酰氯都是相当活跃的酰化剂，其使用最一般只需略超过理论量即可。 酰化的温度也不需要太高，有时在0以下的温度下反应。

8、酰化产物多为固体，因此使用酰氯的n酰化反应必须在适当的介质中进行。 如果酰氯的n酰化速度远远快于酰氯的水解速度，反应就可以在水介质中进行。 酰氯容易水解时，必须使用苯、甲苯、氯苯、乙酸、氯仿、二氯乙烷等惰性有机溶剂。 (1)利用脂肪族羧酸氯化物进行酰化，(2)利用芳香族羧酸氯化物和芳香族磺酰氯进行酰化，利用光气作为酰化剂，主要合成尿素衍生物和异氰酸酯。 (3)用光气酰化，5.1.5用其他酰化剂n酰化，(1)用二乙烯基酮酰化，二乙烯基酮的工业制法用醋酸在高温(800oC )下分解生成乙烯基酮，然后二聚体化，乙烯基酮和胺的乙内酰脲三氰基氯化物分子中，3个氯原子与胺和氨依次反应的活性不同。 三氰基氯

9、本身相当活跃，一酰化在0左右进行。 在三氯苯环中导入一个给电子性氨基时，其他两个氯原子的反应活性降低，因此选择适当的反应温度和水介质的pH值，可以得到一酰化物、二酰化物或三酰化物。 在5.1.6 N-酰化反应的终点，芳基胺的酰化生成物中未反应的芳基胺可重氮化，但不能酰化。 利用该特性在滤纸上进行渗出试验，可定性检查酰化终点。 另外，也可以通过重氮化法进行定量，用标准亚硝酸钠溶液滴定末反应的芳胺将其含量控制在0.5%以下。 5.1.7酰基的水解、酰基的水解稳定性： PhCO- CH3CO- HCO-、5.2 C-酰化反应、C-酰化是在芳香环中导入酰基，以芳基卤或酸酐为酰化剂制造芳基酮或芳醛的反应

10、5.2.1 C-酰化反应的历史在任何反应历史中，生成的芳基酮总是与AlCl3形成1:1的络合物。络合物中的AlCl3没有再催化作用，因此每摩尔酰氯理论上消耗1摩尔AlCl3。 实际上会超过1050%。 使用酸酐作为酰化剂时，首先生成与AlCl3作用的酰氯。 酸酐参与酰化反应，理论上消耗三氯化铝2摩尔。 5.2.2影响因子、5.2.2.1被酰化物的结构，如果芳香环中有供电子基团，则容易进行酰化反应。 由于酰基位阻较大，酰基主要或完全进入芳香环上现有取代基的残奥位。 对准被占用后，就进入隔壁。 氨基也是活性化基团，但同时容易发生n酰化，所以应该在c酰化之前将p氨基过渡性地n酰化来保护。 芳香环中有

11、吸电子基团时，酰化反应难以进行。 因此，在芳香环中导入酰基后，芳香环被钝化，难以发生聚酰化、脱酰基、分子重排等副反应。 因此，c酰化的收率高。 5.2.2.2酰化剂的结构、酰卤酸酐羧酸、RCOI RCOBr RCOCl RCOF、5.2.2.3催化剂、路易斯酸、AlBr3催化活性好。 但是，最常用的强催化剂是无水三氯化铝。 其优点是廉价易得，催化活性高，技术成熟。 缺点是产生大量含有铝盐的废液，对活性芳香族化合物在c酰化时容易发生副反应。 质子酸、HF催化活性好。 在5.2.2.4溶剂、Friedel-Crafts反应中，芳基酮-AlCl3络合物多为固体或粘稠的液体，为了使反应物具有良好的流动

12、性，多使用有机溶剂。 1 .将过剩的低沸点芳香族烃作为溶剂，例如使用邻苯二甲酸酐和苯甲酰苯甲酸的情况下，由于苯容易再利用，因此可以将67倍的苯作为溶剂使用。 2 .过量的氧化剂，例如3，5 -二甲基叔苯乙烯丁二烯作为溶剂使用时，乙酸酐可以作为溶剂使用。 3 .再加入适当的溶剂，常用的有机溶剂有硝基苯、二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳和石油醚等。 硝基苯可与AlCl3形成络合物，该络合物易溶于硝基苯，呈均匀相。 但其活性低，仅用于对AlCl3催化作用敏感的反应。 二硫化碳不能溶解AlCl3，不均匀反应。 另外二硫化碳不稳定，多含有其他硫化物有恶臭，因此仅在需要温和条件时使用。 二氯乙烷虽然不能溶解A

13、lCl3，但由于能够溶解酰氯和AlCl3的络合物，因此发生均匀反应。 但是，应该注意的是，在高温下可能参与芳香环上的取代反应。 石油醚也不能溶解AlCl3，但相当稳定，可以作为异丁烯和乙酰氯制对异丁基苯乙酮的溶剂使用。 溶剂也会影响酰基进入芳香环的位置。 5.2.3酰氯的c酰化、c酰化反应生成的芳基酮和三氯化铝的络合物必须用水分解才能分离芳基酮。 由于水解时会放出很大的热量，所以将酰化生成物放入水中的阶段要特别注意，避免局部过热。 脂肪酰卤中烃基的结构对反应影响很大，酰基的-碳原子为叔碳时，容易由AlCl3形成叔碳正离子，反应得到的生成物主要是烷基化物。5.2.4羧酸酐进行c酰化、二元酸进行苯

14、环c酰化是重要反应。 Clemmensen还原、羧酸的c烷基化、5.2.5用的其他酰化剂的c酰化是为了避免c酰化时的副反应，因为含有羟基、甲氧基、二烷基氨基、酰基氨基的芳香族化合物比较活性。 通常使用无水氯化锌等温和的催化剂，有时也使用多磷酸。 Hoesch反应(间接酰化)，腈化合物和氯化氢在路易斯酸氯化锌的催化下，与含有羟基或烷氧基的芳香族烃反应，生成相应的酮亚胺，水解得到含有羟基或烷氧基的芳香族酮的反应。 其他酰化反应、机理、Gattermann反应(Hoesch反应的特例)，一种方法是以氰酸和氯化氢为酰化剂、以氯化锌或三氯化铝为催化剂在芳香环中导入甲酰基的氰化氢法。 另一种方法是使用一氧化碳和氯化氢，在催化剂三氯化铝、氯化亚铜的存在下，与芳香环反应，在芳香环中导入一甲酰基。这种方法被称为一氧化碳法。 Vilsmeier反应是以氮取代甲酰胺为甲酰化剂，在三氯氧化磷的作用下向芳香环或芳香族杂环中导入甲酰基的