地特胰岛素合理解决治疗障碍的优势20100806 (NXPowerLite).ppt

1、,新型长效胰岛素类似物 - 诺和平（地特胰岛素）,在合理解决胰岛素治疗障碍中的优势,解放军总医院 窦京涛,低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍 诺和平合理解决胰岛素治疗的障碍,主要内容,诺和平的分子结构及长效机制 诺和平有效控制血糖 诺和平安全控制血糖 诺和平显著减少体重增加,低血糖和体重增加是胰岛素治疗最主要的障碍,Base: all patients included in final analysis.,“我一直担心疾病会恶化.”,“我对我的体重感觉非常焦虑.”,“我非常担心低血糖事件的风险.”,患者百分数,“我的糖尿病使我担心我的 经济前景.”,47,43,40,55,49,39,3

2、3,23,来自,低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍 诺和平合理解决胰岛素治疗的障碍,主要内容,诺和平的分子结构及长效机制 诺和平有效控制血糖 诺和平安全控制血糖 诺和平显著减少体重增加,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28

3、,Lys,Pro,诺和平的化学结构,Pro,Lys,地特胰岛素去掉了B30 的Thr，在B29 连接了酰化的十四烷酸 des-threonine B30 myristilated = detemir,Karsholm 5:1-8.,Capillary membrane,6聚体的稳定性 双6聚体的形成 白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液 PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,诺和平的作用机制,延迟作用的位点,主要的延迟作用 增强皮下自我聚合,不再延迟 与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用 与白蛋白可逆结合 缓冲吸收的差异,诺和平与白蛋白

4、结合不会影响白蛋白和其他药物的结合,在治疗剂量，诺和平只占有白蛋白结合位点的极小部分。白蛋白超过胰岛素60,000 多倍。 每个白蛋白上有8 个结合位点可以结合诺和平。,独特的与白蛋白相结合设计 在血液中起到重要缓冲作用,诺和平的结构和作用机制小结,注射部位自我聚合，与皮下组织和血液循环中的白蛋白可逆性结合,低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍 诺和平合理解决胰岛素治疗的障碍,主要内容,诺和平的分子结构及长效机制 诺和平有效控制血糖 诺和平安全控制血糖 诺和平显著减少体重增加,Perugia group 的研究,大多数研究显示和甘精胰岛素相似的药效学曲线,钳夹实验中诺和平的药效学曲线,钳夹实

5、验中甘精胰岛素的药效学曲线,Perugia group的研究,不是所有实验均显示无峰,0.4 U/kg,0.8 U/kg,诺和平,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),时间 (小时),诺和平作用时间长达24小时与甘精胰岛素相似,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,诺和平1天1次注射与甘精胰岛素具有相似全天血糖谱,胰岛素注射,甘精 胰岛素,诺和平,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes,

6、Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971,平均剂量：诺和平 ，26.3U/天；甘精胰岛素，26.6U/天,随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平1天1次注射与甘精胰岛素相比HbA1c控制相似,全天血糖谱相似同时具有相似的注射剂量,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍 诺和平合理解决胰岛素治疗的障碍,主要

7、内容,诺和平的分子结构及长效机制 诺和平有效控制血糖 诺和平安全控制血糖 诺和平显著减少体重增加,设计胰岛素类似物的目标,Efficacy 有效性,Kinetics 动力学,Safety 安全性,Maintain or Improve: 保持或改善：,安全性的改善或保持是设计胰岛素类似物的关键领域,分子安全性,代谢安全性,分子安全性 促有丝分裂和遗传毒性 必须至少与人胰岛素一样,在胰岛素受体上作用的持续时间,与IGF-I 受体结合的强度,胰岛素,胰岛素受体,代谢效应 （例如：葡萄糖摄取）,促有丝分裂效应 （例如：细胞增殖）,胰岛素类似物的分子安全性与受体有关,胰岛素类似物与胰岛素受体、IGF-

8、I受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全,IGF-1受体,从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力,Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 2719,人胰岛素,解离缓慢 解离快速* ,Less mitogenic More mitogenic 促有丝分裂能力弱 促有丝分裂能力强, Ratio mitogenic:metabolic activity促有丝分裂/代谢活性比值 *Dissociation rate constant 分离速率常数(Kd),体外研究发现更高的IGF-1R 亲和力与细胞增殖相关,Kohn et al. Peptides 2007;

9、28:935-48.,人胰岛素,log(相对细胞增殖能力）,log（相对IGF-1R亲和力）,诺和诺德研发的类似物是安全的,低IGF-1受体亲和力 平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素 从胰岛素受体迅速解离,诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物必须显示:,胰岛素类似物的比较,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,地特胰岛素平衡了：胰岛素受体、 IGF-1受体亲和力、 快速胰岛素受体解离,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999; data on file,FDA专家意见地特胰岛素（诺

10、和平）,地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素与IGF-1受体亲和力的比例上是大致相近的。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。 美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-536,P6,地特胰岛素21项随机对照临床研究的荟萃分析人口学资料: 地特胰岛素 vs. NPH,Dejgaard et al. submitted,EASD Website,地特胰岛素恶性肿

11、瘤发生率低于人胰岛素NPH,FDA专家意见甘精胰岛素,很多体外细胞系的研究显示HOE901甘精胰岛素与人胰岛素产品相比与IGF-1受体的亲和力增高48倍。在骨肉瘤细胞中应用TdR掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性比人胰岛素增高35倍这些体外研究的发现与人类临床应用之间的显著性和相关性有待研究 美国FDA对甘精胰岛素的药理学和毒理学回顾，2000年,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-082,P4,Diabetologia- 甘精胰岛素和癌症相关性的研究,德国研究（127,031例患者）中，来得时呈剂

12、量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95可信区间 1.20-1.42）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。 瑞典研究 （114,841例患者）证实了上述研究的结论，来得时与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95可信区间 1.31-3.03），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。 苏格兰 (49,197例患者）研究显示，在单独应用来得时的患者，来得时与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。 英国研究（62,809例患者)没有证实来得时与其它胰岛素相比与癌症

13、风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用， 一篇伴随的评论文章就此内容进行了详细的讨论。, Diabetologia (2009) 52:17321744 Diabetologia (2009) 52:17451754 Diabetologia (2009) 52:17551765 Diabetologia (2009) 52:17661777,进一步的研究显示诺和平使用安全MCF7细胞系中各种胰岛素促增殖作用, p0.05,赖脯胰岛素,MCF7,牛胰岛素,短效人胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,门冬胰岛素,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,对照,

14、1.5nM,增殖的倍数 (与对照组相比),150nM,1.5M,n=20,15nM,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,1.5,2.0,1.0,0.5,0,p 0.05,对照,1.5pM,15pM,150pM,n=20,短效人胰岛素,甘精胰岛素,MCF7,增殖的倍数 (与对照组相比),1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰岛素1-11天， 其血清游离胰岛素水平为70-90pmol/L, 注射后峰值220pmol/L (Heise et al. 2002, 2004, Gerich et al. 2006, Becker

15、 et al. 2008).,在MCF7细胞中治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,45th EASD 的立场 患者不需要停用甘精胰岛素 需要进一步的研究 患者有权利了解整个事件和过程,EASD Website,Edwin Gale,胰岛素类似物促有丝分裂能力的最新研究,Doris Mayer Archives of Physiology and Biochemistry, 2010-1 Sommerfeld PLOS ONE (Public Library of Scien

16、se,2010 -3),胰岛素类似物与细胞增殖作用的一项新研究,Perceptions vs Reality Optimal dosing of Levemir,39,研究方法,Mayer 5(3):e9540.,甘精胰岛素在注射部位部分(50%)转化为代谢产物，转化率存在个体差异,甘精胰岛素在循环中部分(46-98%)转化为代谢产物，转化率存在显著个体差异,代谢安全性 低血糖的风险必须等于或低于 人胰岛素,地特胰岛素个体内变异小 与甘精和NPH相比,胰岛素变异少的 临床意义是什么 ?,从胰岛素变异性到低血糖风险,2型糖尿病的研究,SD of self-measured FBG/FPG,(mm

17、ol/l),多项研究一致表明地特胰岛素减少空腹血糖波动,诺和平,NPH胰岛素,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,1,2,3,4,5,Vague,Pieber,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,Haak,*p0.05,Hermansen,HbA1c,*,*,*,*,*,*,*,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,诺和平减少夜间低血糖风险（）,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p 0.05, *p

18、 0.001 IDet vs. NPH,多项研究一致表明：诺和平减少夜间低血糖,-50%,-32%,-26%,-55%,-0.6,Hermansen B-OAD,*,-55%,Philis-Tsimikas,*,-65%,-0.7,-26%,-34%,-53%,达到相同HbA1c时诺和平比NPH减少20低血糖,Heller 25: 542548.,低血糖事件（事件/患者/年）,NS,地特胰岛素替换甘精胰岛素治疗-低血糖事件减少,1型糖尿病,2型糖尿病,全部低血糖,夜间低血糖,p0.05； p 0.001； p 0.0001,Int J Clin Pract, March 2009, 63, 3, 425432,地特胰岛素,安全优势,低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍 诺和平合理解决胰岛素治疗的障碍,主要内容,诺和平的分子结构及长效机制