第十章----注射剂.ppt

1、第十章 注射剂,第一节 概述 一、 含义与特点 系指药物经提取、纯化制成的专供注入机体内的一种无菌制剂。 （1）吸收快、药效迅速。 （2）适用于不宜口服给药的药物。 （3）适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍患者的用药。,（4）可产生局部定位作用，如局部麻醉、关节注射、穴位注射等。 （5）注射时疼痛。 （6）用药不方便，一般自己不能使用。 （7）因注射用药要超越人体防卫第一防线，即皮肤与粘膜，而且有相当部分不经解毒器官肝脏，所以质量要求特高，否则易发生严重危害。 （8）工艺复杂，必需具相应的生产条件和设备，成本高。因此，口服给药疗效好的药物，就不一定制成注射剂使用。,二、分类,按分散体系分：

2、 1、溶液型注射剂：水溶液型和油溶液型（水中难溶、延效，肌内注射）。 2、混悬型注射剂：难溶于水、水溶液中不稳定、要求延效的药物可制成水或油为溶剂的混悬型注射液。一般仅供肌内注射，iv微粒粒度小于2m。,3、乳浊液型注射剂：水溶性液体药物，可制成乳浊液型注射液。分散相粒径大小一般在1-10m范围内，iv应在1m左右。 4、固体粉末型注射剂：凡在液体状态不稳定的药物均可制成此类注射剂。系将药物的无菌粉末分装在灭菌安瓿或其他适宜容器中；也可将无菌药液按无菌操作法分装在灭菌的容器中，经冷冻干燥成粉末或海绵状；临用前以适当的灭菌注射溶剂溶解或混悬，供注射应用。,三、给药途径 1、皮内注射i.d. ：皮

3、试 0.2ml /次以下。 2、皮下注射i.h. ：12ml /次。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射。 3、肌内注射i.m. ：15ml /次。 4、静脉注射i.v. ：推注在50ml /次以下，滴注用量大可达数千ml。不加抑菌剂，多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，不能做静脉注射。 5、脊椎腔注射剂：10ml /次以下。渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶液，PH在5.0-8.0之间，不加抑菌剂。 6、其他（脊椎腔、动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、穴位）,四、注射剂的质量要求,1、无菌：必须符合中国药

4、典无菌检查的要求。 2、无热原：用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。 3、澄明度：不含有肉眼可见的异物或混悬物。 4、pH值： 血液pH值，pH4-9范围。 5、等渗：对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。 6、安全：无毒性、刺激性。安全性实验评价（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急毒、长毒） 7、稳定：具有必要的物理、化学及生物稳定性。 8、其他：根据实际情况，规定特殊的质量要求（蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。,五、发展,（1）以有效成分和有效部位为物质基础研究制备中药注射剂。 （2）新工艺、新技术为手段生产

5、中药注射剂，有效地改善了注射液的澄明度，减少了刺激性，提高了稳定性。 （3）研制中药脂质体、乳剂、毫微球、粉针剂等新剂型。 （4）现代分析技术与方法控制中药注射剂质量（指纹图谱）。,第二节 热原,一、含义与组成 热原（pyrogen）：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。 它包括细菌性、内源性及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分。 注入量达1g/kg就可引起不良反应，1小时后可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、虚脱

6、，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。,二、 热原的基本性质,1、水溶性 磷脂、脂多糖和蛋白质溶于水 2、耐热性 601h不影响，100 不热解， 180 34h、250 3045min 或650 1min被破坏。 3、滤过性 15nm 4、不挥发性 5、被吸附性 活性炭可吸附、纸浆滤饼有一 定的吸附性 6、其他性质 强酸、强碱、强氧化剂及超声 波破坏,三、注射剂污染热原的途经,1、由溶剂带入 2、由原辅料带入 3、由容器或用具带入 4、由制备过程带入 5、由使用过程带入,四、除去注射剂中热原的方法,（一）、除去药液或溶剂中热原 1、吸附法 0.1%0.5%，煮沸、搅拌15min

7、 2、离子交换法 碱性阴离子交换树脂吸附 3、凝胶滤过法 二乙氨基乙基葡聚糖凝胶 A-25 （分子筛） 4、超滤法 50nm以下，醋酸纤维素超滤膜 5、反渗透法 三醋酸纤维素膜或聚酰氨膜 （二）、除去容器或用具上热原的方法 1、高温法 180 2h或250 30min 2、酸碱法 重铬酸钾硫酸液、硝酸硫酸液、 稀氢氧化钠,五、热原与细菌内毒素的检查方法,1、热原检查法 静脉注入家兔，观察体温 2、细菌内毒素检查法 鲎试剂细菌内毒素,第三节 注射剂的溶剂,一、注射用水 （一）、质量要求 重蒸馏法制备，但现采用综合法制备。 除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐

8、、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等，还有细菌内毒素以、微生物。,（二）、原水的预处理与净化,1、原水的预处理 A、滤过吸附法 砂滤桶、缸、池，内有碎石、粗 沙、细沙、活性炭 B、凝聚澄清法 明矾 0.12.0g/10L； 氧化铝 0.0751.5g/10L； 碱式氧化铝 0. 51.0g/10L C、石灰高锰酸钾法 少量石灰水至pH8，然后1%高 锰酸钾使水呈淡紫色15min不 褪色不度，再加1%2%硫酸 锰，使高锰酸钾紫色褪色，滤 过澄清。,2、净化处理,A、离子交换法 732型苯乙烯强酸性阳离子 交换树脂（氢型、钠型）、 717或711型苯乙烯强碱性阴 离子交换树脂（OH、氯型 ）

9、工艺：阳离子柱阴离子柱阳、阴离子混合柱 B、电渗法（盐量300mg/L）,（三）、注射用水的制备,1、蒸馏法制备 塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器 2、反渗透法制备 3、综合法 常水电渗离子交换多效蒸馏注射用水,二、注射用非水溶剂,1、油 为植物油，主要为大豆油。为淡黄色的 澄明液体，其酸值不大于0.1， 皂化值为188195，碘值为126140。 2、乙醇 50% 3、甘油 与乙醇、水组成复合溶剂，15%20% 4、丙二醇 5、聚乙二醇（PEG） 30% 另外，油酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯等,第四节 注射剂的附加剂,一、增加主药溶解 采用混合溶剂或非

10、水溶剂。 加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。 在主药的分子结构上引入亲水基团。加入增溶剂。加入助溶剂。 1、吐温-80 ：0.5%-1%。主要应用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。 2、胆汁胆酸类的钠盐：0.5-1.0%。牛猪羊胆汁等。 3、甘油：是鞣质与酚性良好的溶剂。15%-20%。 4、其他：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类，复合系统。 二、帮助主药混悬或乳化 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等 。,三、防止主药氧化 目的：防止主药的氧化产生的不稳定现象。除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至

11、稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂也起重要作用。 1、常用抗氧剂及用量： 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠（0.1%0.2%）、硫代硫酸钠（0.1%）、硫脲（0.05%0.1%）、抗坏血酸（0.05%0.2%）VE、二丁基苯酚（BHT）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）等 。 2、用金属络合剂： 原理：金属离子与金属络合剂生成稳定的络合物 EDTA、EDTA-Na2 0.01%0.05%。 3、驱除氧气的惰性气体： 高纯度的N2，CO2,四、抑制微生物增殖 苯酚（0.25%0.5%）、甲酚（0.25%0.3%）、氯甲酚（0.05%0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%0.5%）、硝

12、酸苯汞（0.001%0.002%）、苯甲醇（1%3%）、尼泊金类（0.1%左右）等。 五、调整pH值 目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。pH值7.4左右，或在pH值7.07.6之间。 盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾） 、枸橼酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠 六、减轻疼痛 苯甲醇（1%左右）、盐酸普鲁卡因（0.5%2.0%）、盐酸利多卡因（0.2%l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%0.5%）。,七、调整渗透压 葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等 （一）冰点降低数据法：血浆冰点为-0.52，任何溶液，其冰点降低为-0.52，与血浆等渗。 （二）氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量

13、指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。 （三）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常。等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血。,第五节 注射剂的制备,一、注射剂制备工艺流程 原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装。 二、中药注射剂原料的准备 配制原料的形式： 以中药中提取的单体有效成分为原料 以中药中提取的有效部位为原料 中药中提取的总提取物为原料（现状） （一）中药材的预处理 药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要

14、求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。,（二）中药注射用原液的制备 1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。 2、提取与纯化路线选择依据： （1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质； （2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究； （3）处方的传统用法、剂量； （4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。 3、用途： 三、注射用水的制备方法 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。,四、注射剂的容器与处理 1、物理检查 外观： 清洁度： 耐热性： 2、化学检查 耐酸性： 耐碱性：

15、中性检查：,五、配液 （1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。 （2）浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。,六、滤过 滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。 滤过方式有三种： （1）自然滤过：通常采用高位静压滤过装置。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。 （2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气

16、，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。 （3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。,七、灌封 （一）注射液的灌装 灌注时要求做到： （1）装量准确； （2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； （3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。 灌装方法：手工灌装与机器灌装。,（二）注射液的熔封 1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。 2、方法： （1）手工熔封：单火焰法与双火焰法。 （2）机器熔封： 八、灭

17、菌与检漏 九、质量检查 十、印字与包装,第十一章 外用膏剂,第一节 概述 定义： 系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。 特点：易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面上，具有保护创面、润滑皮肤和局部治疗作用，也可以起全身治疗作用。,第一节 概述,一 、外用膏剂的分类 按基质及形态： 软膏剂和硬膏剂两大类 油脂性、乳剂型 和水溶性 （基质组成） 1、软膏剂 溶液型、混悬型和乳剂型（分散系统） 膏药如黑膏药、白膏药 2、硬膏剂 贴膏剂（橡胶硬膏、巴布贴剂、贴剂）,二、外用膏剂的经皮吸收优点（口服） 1、避免了肝脏“首过作用”和胃肠道酸、碱性 及消化酶对药物的破坏 2、产生稳态的

18、血药浓度，避免了“峰谷”现象带来的副作用 3、应用方便，避免了多剂量给药的不便 4、副作用极小，但在给药部位的关节腔、肌肉及骨骼等组织中的药物浓度却远高于同剂量的口服给药,三、外用膏剂的经皮吸收机理 外用膏剂的经皮吸收指药物通过皮肤进入血液循环的过程，包括释放、穿透及吸收进入血液循环的三个阶段。释放指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面上。穿透指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，主要对局部组织起作用。吸收指药物透过血管壁进入血管或淋巴管加入体循环而产生全身作用。,四、影响经皮吸收的因素 dQ/dt=KCDA/T 式中：dQ/dt 为达到稳定时的药物透皮速率 K为药物皮肤/基质分配系数 C为

19、溶于基质中的药物浓度 D为药物在皮肤屏障中的扩散系数 A为给药面积 T为有效屏障厚度 经皮吸收是一个复杂过程，从公式中可以看出影响药物经皮吸收的因素如下。,1、皮肤条件：部位、状况及温度与湿度 2、药物的性质 3、基质性质：种类、pH值、对药物的亲和力和对皮肤的水合作用 4、附加剂：表面活性剂和渗透促进剂（二甲基亚砜和氮酮） 5、其他因素：药物浓度、用药面积、应用次数及应用时间、气温、相对湿度、局部摩擦、脱脂及离子透入,第二节 软膏剂,一、概述 定义：是指药物、中药细粉、中药提取物与适宜基质混合制成的半固体外用剂型。常用的基质可分为油脂性、乳剂型和水溶性基质3类。油脂性软膏常称为油膏，乳剂型软

20、膏也称为乳膏。 主要用于保护皮肤、润滑皮肤和局部治疗，多用于慢性皮肤病，禁用于急性皮肤病。,软膏剂的质量要求 (1)均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良刺激 (2)稠度适宜，易于涂布于皮肤或黏膜上 (3)性质稳定 应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象必要时可加适量防腐剂或抗氧剂 (4)用于创而的软膏应无菌,二、软膏剂常用的基质 软膏刑由药物和基质组成，基质不仅是软膏剂的赋形剂，同时也是药物的载体，对软膏剂的质量及药物的释放与吸收都有重要的影响。因此基质应具备以下质量要求 1）具有适当稠度，润滑，无刺激性 2）性质稳定，能与多种药物配伍，不发生配伍禁忌 3）不妨碍皮肤的正常功能，有利于药物的

21、释放吸收 4）有吸水性，能吸收伤口分泌物 5) 易清洗，不污染衣物,一）、油脂性基质 1、油脂类：动物油、植物油和氢化植物油 2、类脂类：羊毛脂、蜂蜡、琼蜡和虫白蜡 3、烃类：凡士林、固体石蜡和液体石蜡 二）、乳剂型基质 1、水包油型（O/W）：硬脂酸、十二烷基硫酸钠、吐温类、聚氧乙烯醚的衍生物类 2、油包水型（W/O）：脂肪酸山梨坦类 三）水溶性基质 聚乙二醇类,三、软膏剂的制备 一）软膏基质的净化与灭菌 二）软膏制备的方法与设备 1、研和法 2、熔合法 3、乳化法 三滚筒旋转方向示意图 三）药物加入的方法 根据药物的性质和性状选择不同的加入方法,四、凝胶剂 一）概述 定义：指中药提取物与适

22、宜基质制成的、具凝胶特性的半固体或稠厚液体剂型。 特点：无油腻感，易涂展，易洗除，不妨碍皮肤正常功能，能吸收组织渗出液，有利于药物尤其是水溶性药物的释放。 缺点：润滑作用较差，易失水和霉变，须添加保湿剂和防腐剂，且用量较大,二）凝胶剂的分类 水性凝胶：西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤 维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠 油性凝胶：液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂 三）水凝胶剂的制备 按基质配方配成水凝胶基质，药物溶于者先 溶于部分水或甘油中，必要时加热，再加足量 水即得。不溶于水者可先用少量水或甘油研细 分散后，再与基质混匀即得。,按基质不同,五、眼膏剂 一）概述 定义：指药物与适宜基质制成

23、供眼用的灭菌软膏剂。 质量要求：均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染，不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。 眼膏剂常用的基质：凡士林8份、液状石蜡1份、羊毛脂1份,二）眼膏剂的制备 眼膏剂为灭菌制剂，所用基质、药物、配制器械及包装容器等应严格灭菌，避免细菌污染。基质于150干热灭菌1-2h，所用器具以70%乙醇擦洗。制备一般软膏剂基本相同，对药物处理注意如下问题： 1.在水、液状石蜡或其他溶剂中溶解并稳定的药物，可先将药物溶于最少量溶剂中，再逐渐加入其余基质混匀。 2.不溶性药物应先粉碎成极细粉，用少量液状石蜡或眼膏基质研成糊状，再分次加入基质混匀,四、软膏剂的质量检查 1、外观

24、性状 2、药物含量的测定 3、稠度 4、水值 5、酸碱度 6、粒度 7、稳定性 8、刺激性 9、药物释放、穿透与吸收,第三节、膏药,一、概述 定义：是指中药、食用植物油与红丹（铅丹）或宫粉（铅粉）炼制成膏料，摊涂于裱背材料上制成的供皮肤贴敷的外用制剂。前者称为黑膏药，后者称为白膏药。 特点：油润细腻，光亮，老嫩适度，摊涂均匀，无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上但不易移动。,二、黑膏药的制备 一）基质的原料与处理 1、植物油：麻油最好，其次棉籽油、豆油等 2、红丹：主要成分是四氧化三铅（Pb3O4） 3、药料的处理：膏药中所用中药要依法加工，按中药不同性质处理。 二）黑膏药的制备 黑膏药的制备流程

25、一般为：提取药料 炼油 下丹成膏 去火毒 摊涂,三）膏药的质量检查 1、外观检查 2、对皮肤无刺激性加温后能粘贴于皮肤上，不脱落也不移动 3、检查重量差异 膏药重量差异 限度如右表 4、软化点检查,第四节、贴膏剂,贴膏剂是指中药提取物、中药或化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身作用的一类片状外用制剂。包括橡胶膏剂、巴布膏剂和贴剂。,一、橡胶膏剂,一、概述 定义：是指中药提取物或（和）化学药物与橡胶等基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。 特点： 黏着力强，不需预热可直接贴于皮肤，不污染衣物，携带使用均方便。但膏层较薄，容纳药物量少，药效维持时间较短。,二、橡胶膏剂的组成 1、膏料层 由药物和基质组成，为主要部分。基质主要由以下组分组成。 1）生橡胶：主要原料，具有良好的黏性、弹性、不透气、不透水 2）增黏剂：常用松香，软化点在7075 3）软化剂：常用凡士林、羊毛脂、液状石蜡 4）填充剂：常用氧化锌 2、背衬材料 一般采用漂白细布 3、膏面覆盖物 多用硬质纱布、塑料薄膜及玻璃纸等,三、橡胶膏剂的制备 橡胶膏剂溶剂法的制备流程为：提取药料 制备胶浆 涂布膏料 回收溶剂 切割、加衬及包装 四、橡胶膏剂的质量检查 1、外观 2、含膏量检查 3、耐热性试验 4、黏附性的测定,二、巴布膏剂,定义：指中药提