临床试验概述与受试者保护.ppt

1、药物临床试验概述与受试者的权益保障,许重远 南方医科大学南方医院 国家药物临床试验机构办公室,机构简介,1997年 卫生部临床药理基地 2005年 SFDA药物临床试验机构 机构办公室 1期临床 心血管 消化病 肾病 (1+13个专业）,新药研发的一般过程,发现苗头化合物 非临床研究 使用(or召回) 申请临床研究 4期临床试验 （人的认可） 1期临床试验 获得上市许可 2期临床试验 3期临床试验,药物临床试验发展史,GCP产生的背景、起源与现状,世界各国对药物临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。 20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救

2、生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。,在新药发展中所经历的惨痛教训使人们逐步认识 到在一个新药上市前必须要经过科学规范的药物 临床试验，以充分证明其安全性和有效性。随着 人们对药品的安全性和有效性的认识不断的深化， 推动了世界各国药物临床试验管理法和监督管理 体系的不断发展和完善。 目前，药物临床试验管理规范已在世界很多国家 作为法规颁布执行，成为各国政府及药品监督管 理部门的重要责任之一。,一、世界药物临床试验发展的历史 (大致分三个时期),第一个时期(20世纪初到60年代）： 药物临床试验和管理体系从无到逐 步形成的时期,第一个时

3、期：,美国：磺胺药的 diethylene glycol(二甘醇)溶剂引起肾功能衰竭死亡。 FDA没有强制停止生产，又导致107人死亡。1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDA强制实施。其中规定药物上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。,第一个时期：欧洲60年代“反应停”事件,孕妇吃药生出两万无手海豹儿 德国格律塔尔公司生产了合成药物“反应停”(沙利度胺),这个药物做了许多实验,据说老鼠点头了、猴子也点头了,但人类食用之后,最后在全世界诞生了两万个海豹儿。 这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子像海豹，故称为“海豹肢畸形”(或

4、“海豹儿”)。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等国出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。 造成了20世纪最大的药物丑闻!,第一个时期： 60年代“反应停”,原因：欧洲各国和一些其他国家对药物临床试验没有严格的要求和管理，导致了20多个国家上万个畸形儿出生。 鲜明对照：在美国，该药在FDA监督管理下进行着临床试验，故仅有9名畸形儿出生。,第二个时期（60年代80年代）： 药物临床试验规范化 和法制化管理形成时期,第二个时期：,赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。 药物临床试验中方法的科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题。 国际医学科

5、学组织理事会在1964.7. 在芬兰赫尔辛基召开的第18届国际医学大会上通过了对医生进行人体医学研究的指导性建议赫尔辛基宣言。 详细规定了人体试验必须遵循的原则。 构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。,世界医学大会赫尔辛基宣言,人体医学研究的伦理准则 通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，芬兰。1964年6月 修订：第29届世界医学大会，东京，日本，1975年10月第35届世界医学大会，威尼斯，意大利，1983年10月第41届世界医学大会，香港，1989年9月第48届世界医学大会，南非，1996年10月第52届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月,一、前言 1世界医学大会起草

6、的赫尔辛基宣言，是人体医学研究伦理准则的声明，用以指导医生及其他参与者进行人体医学研究。人体医学研究包括对人体本身和相关数据或资料的研究。 2促进和保护人类健康是医生的职责。医生的知识和道德正是为了履行这一职责。,3世界医学大会的日内瓦宣言用“病人的健康必须是我们首先考虑的事”这样的语言对医生加以约束。医学伦理的国际准则宣告：“只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能对病人的生理和心理产生不利影响的医疗措施”。 4医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。,5在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应优先于科学和社会的兴趣。 6人体医学研究的主要目的是改进预防

7、、诊断和治疗方法，提高对疾病病因学和发病机理的认识。即使是已被证实了的最好的预防、诊断和治疗方法都应不断的通过研究来检验其有效性、效率、可行性和质量。 7在目前的医学实践和医学研究中，大多数的预防、诊断和治疗都包含有风险和负担。,8医学研究应遵从伦理标准，对所有的人加以尊重并保护他们的健康和权益。有些受试人群是弱势群体需加以特别保护。必须认清经济和医疗上处于不利地位的人的特殊需要。要特别关注那些不能做出知情同意或拒绝知情同意的受试者、可能在胁迫下才做出知情同意的受试者、从研究中本人得不到受益的受试者及同时接受治疗的受试者。 9研究者必须知道所在国关于人体研究方面的伦理、法律和法规的要求，并且要

8、符合国际的要求。任何国家的伦理、法律和法规都不允许减少或取消本宣言中对受试者所规定的保护。,第二个时期：,1975、1983、1989年多次修订。WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括 药物人体试验的管理与监督。 WHO发表 人用药物评价指导原则 1981.美国FDA在食品、药品、化妆品管理法规中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IRB审批以及IND申请的要求等。 1987 法国进行生物医学研究保护受试者指导原则。,1989 日本药物临床试验管理规范 1989 加拿大以人体为对象的研究的指导原则 1989.北欧临床试验管理规范指导

9、原则 1990. 欧共体医学临床试验管理规范 1993. 澳大利亚临床研究管理规范指导原则 1993.新西兰临床试验研究管理规范指导原则,第二个时期：,第三个时期（90年代） ： 药物临床试验管理规范 国际统一标准逐步形成时期,第三个时期：,1993.WHO药物临床试验管理规范指导原则 1990.人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立 1990.人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议(ICH),ICH：人用药物注册技术要求国际协调会议 International Conference on Harmanization Of Technical Requirments fo

10、r Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议,美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省和日本制药工业协会这6个成员在1991年在比利时的布鲁塞尔举行了国际协调会议(人用药物注册技术要求国际协调会议)第一次会议，以后每两年召开一次。 制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则，其中包括ICH的药物临床试验管理规范、快速报告的定义和标准，临床试验报告的内容和格式等。 ICH也受到了世界各国的关注与响应。后来WHO也参与各个方面的标准和指导原则的制定。ICH业鼓励非ICH成

11、员国接受并合理采用这些原则。,二、我国药物临床试验发展史,政府加强对药物的监管,国务院于1998年设立了国家药品监督管理局 人大通过了新修订的中华人民共和国药品管理法于 2001年12月1日颁布实施 颁布中华人民共和国药品管理法实施条例并在全国范围内开展了法制法规教育,我国药物临床试验的伦理原则,保护药物临床试验受试者的权利和利益并保障其安全 符合国际公认的伦理原则和科学的原则 所有药物临床试验包括生物制品和传统中药，必须执行药物临床试验质量管理规范。 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。,2001年2月九届人大20次会议通过了新修订的中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品

12、管理法,1. 为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，特制定本法。 2.在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，必须遵守本法。 3.国务院药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。国务院有关部门在各自的职责范围内负责与药品有关的监督管理工作。 4.药物临床试验机构必须执行药物临床试验质量管理规范,新药研究的主要法规文件,药物临床试验质量管理规范 药品注册管理办法 药品临床研究实验记录暂行规定 药品研究和申报注册违规处理办法 药品临床研究若干规定,我国GCP发展史,1986年-1992年资料收集 1993年 将美

13、国FDA的指南、欧盟、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚、韩国的GCP翻译成中文 1994年准备会议和GCP起草专家小组 1995年成立了5位临床药理专家组成的我国GCP起草小组,我国GCP发展史,1996年开始在全国范围内进行GCP培训 1998年卫生部发布药品临床试验管理规范（试行） 1998年卫生部发布药品临床试验管理规范（试行） 1999年9月1日，国家药品监督管理局发布药品临床试验管理规范（第13号局长令） 2000年 出版GCP培训资料 2001年将ICH GCP、赫尔辛基宣言第5版翻译成中文 2002年 国家食品药品监督管理局开始修改我国的GCP 2003年8月6日，国家食品药品

14、监督管理局发布药物临床试验质量管理规范（第3号局长令）。于2003年9月1日起施行。,受试者的权益保障,我国药物临床试验质量管理规范 受试者的权益保障(第三章）,第八条在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。,一、伦理委员会的作用和工作内容,伦理委员会（EC，Ethics Committee）: 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受

15、到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,第九条为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。 第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。,一、伦理委员会的作用和工作内容,第十一条伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出

16、决定，参与该临床试验的委员应当回避。因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。,（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验 （二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性； （三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当； （四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施； （五）对试验

17、方案提出的修正意见是否可接受； （六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。,第十二条伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格 按下列各项审议试验方案：,第十三条伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。伦理委员会的意见可以是：（一）同意；（二）作必要的修正后同意；（三）不同意；（四）终止或暂停已批准的试验。,知情同意（InformedConsent）: 指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 知情同意书（Informed Consent For

18、m）: 是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,二、知情同意（InformedConsent）,第二、主要是要求向受试者说明有关试验的详细情况。其具体内容包括：,第十四条研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况： （一）受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响 （二）必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，药品监督管理部

19、门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；,（三）试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别； （四）必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料； （五）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。,第十五条经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书：,（一）由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需

20、在知情同意书上签署姓名和日期； （二）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期； （三）儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；,（四）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意； （五）如发现涉及试验药物的重要新资

21、料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。,三、知情同意书（样稿）,筛选号： 志愿者姓名： 试验名称：200mg盐酸安妥沙星片剂健康人体单次给药药代动力学试验研究 （一） 药品简介和试验目的： 盐酸安妥沙星是由安徽环球药业有限公司研制的一个新型氟喹诺酮类抗菌药物。我所已对其进行了50mg,100mg,200mg,400mg, 500mg单剂量耐受性试验、300mg,400mg,500mg单剂量药代动力学试验和300mg多剂量耐受性和药代动力学试验。耐受性试验研究结果显示：受试者对该药耐受性良好，所出现的可能的不良反应，均为氟喹诺酮类药物常见的不良反应，没有发现与其他

22、氟喹诺酮类不同的新的类型的不良反应，并且其不良反应发生的程度尚属轻度不良反应。药代动力学研究结果显示：连续给药药物在体内的消除过程并未发生明显改变，但盐酸安妥沙星在体内有一定的蓄积作用。故进行本项安妥沙星200mg单剂量药代动力学研究，其目的是为下一步进行首剂400mg负荷剂量，以后200mg/次/日多剂量药代动力学试验研究提供依据。,知情同意书,（二）试验方法： 我是自愿参加该项试验，我已被告知在该项试验前72h进行常规的体格检查、心电图检查等项检查、并自愿留取血、尿标本进行化验，做这些工作是为了确定是否本人适合该项试验。在确定入选后，我被告知将口服盐酸安妥沙星200mg。服药0.33、0.

23、66、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72、96、120小时于对侧上肢肘窝静脉取血3ml，离心分离血清后，标本置-20C冰箱待测血药浓度。 尿样在试验前及开始后02,2-4,4-8，8-12，1224，2436，3648，4872，7296，96120小时10个区间内留取，准确记录尿量。标本置-20 冰箱待测。,知情同意书,（三）可能的不良反应： 不良反应同其它喹诺酮类药物。主要有神经系统反应：头晕、头痛、兴奋等；消化系统反应：恶心、呕吐等；过敏反应和光敏反应等；此外任何一种新药都有出现并发症和现在未发现的不良反应的可能。 （四）参加试验的益处： 完成该项试验后我

24、将获得一定的费用作为补偿。,知情同意书,（五）退出试验： 我已获知在试验过程中可以随时中止和退出该项试验。在决定离开前，需要由医生进行一次健康检查。 （六）试验的咨询： 如果我有关于研究方法、受试者权利或药物不良反应方面的问题，可直接与试验研究人员联系，联系电话：010-8280 2374 （七）试验的赔偿： 受试者在试验期间如出现严重不良反应，经有关医学鉴定后确认与试验药或对照药有关，申办单位将根据情况给予适当的补偿，并负责给予积极的治疗。但试验单位不承担因治疗而耽误的学业、工作方面的损失，也不承担因出现身体不适所导致的损失。然而，在该知情同意书上签字，并不意味着我放弃任何合法权利。,知情同

25、意书,（八）保密： 除非法律需要，我获知我的身份将不被泄漏，实验室检查结果和其它检查结果等只在不泄漏受试者身份的前提下因科学目的而发表。 （九）同意： 在签此同意书前，我已熟知以上内容。我同意作为志愿者参加该项试验，并愿与试验者合作，认真完成该项试验。,知情同意书受试者签字： 日期： 年 月 日,我保证已向受试者介绍了本项试验研究的情 况及受试药物的有关知识。 研究者签字： 日期 年 月 日,知情同意书(2),关于“柴胡桂枝汤人体药动学.研究”计划 亲爱的志愿者： 请您仔细阅读本文，欢迎提出问题并与您的家人、朋友或者我们讨论。 这是一个什么样的研究？ 这是关于一个古老的汤剂柴胡桂枝汤的中医药学

26、研究。是由南方医科大学南方医院药物临床试验机构的研究人员发起的，并已申请了国家自然科学基金的课题。其中部分研究涉及人体药物代谢动力学研究，需要10个左右的健康志愿者参与本研究。,为什么做这样的研究？ 许多经典中药复方几百年乃至上千年沿用至今，其临床应用基础与疗效是不容置疑的。但却象一个黑匣子那样无法知道，吃下去是哪些成分在起作用？同样的方剂这次吃的和上次吃的一样吗？或许您或您的周围的人还有这样的疑问：为什么同样的方剂有时感觉效果好些有时差些？这些问题作为专业研究人员的我们也不是很清楚，为此我们要通过一系列的研究来回答这些问题。我们选择的柴胡桂枝汤就是其中之一的经典复方，它源自东汉名医张仲景的伤

27、寒论，也是其中的基础方剂之一，它是小柴胡汤和桂枝汤的合方，由柴胡、桂枝、黄芩、半夏、芍药、生姜、大枣、甘草组成,如何做？ 如果您同意参加我们的试验，我们会安排您在合适的时间参加我们的试验。首先我们会给您做一个基本的体检，包括血液、尿液的常规检查，还有肝肾功能的生化检查，以及心电图的检查等。这些都是免费的。然后在以上检查正常的情况下，您将会服用我们实验室提供的柴胡桂枝汤一剂，就象您或您周围的人以往服用的中药汤剂一样。随后有我们的护士会分别于15分钟、30分钟，1小时，2小时，3小时，5小时，7小时，9小时采集您的血样，每次5毫升，抽血总量在40毫升左右。这些血样我们会先冷藏起来，然后由我们的实验

28、室人员进行分析。最后，在试验结束时我们还会给您在做一次体检，确保您的身体情况没有异常现象。 整个过程需要占用您大约24个小时的时间，我们会为您免费提供必要的食宿。您就住在南方医院的一期临床病房，这里有娱乐休闲室为您提供消遣。有人指引并会给您安排就餐时间，您基本不用为自己的生活操心。,有无任何费用或补偿？ 参加这个研究，您不需要交任何费用。我们将为您提供800元人民币，作为您的营养、交通、以及给您带来不便和花费的时间的补偿。 如何保护我的隐私权？ 首先，您与我们签订的知情同意书，其他人不会看到。其次，您的姓名不会出现在您的样本上，因此实验室人员也不知道是谁的样本。第三，您的资料信息，包括体检结果

29、都有我们档案室保存，不会有其他人看到。,有何益处和风险？ 您不会从该研究中得到直接的利益，而且这是一项基础科学研究，得出有用的价值需要较长的研究时间，也未必与您直接相关，所以没有商业的机会和价值。这样的研究会让我们更了解这些传统的中药汤剂，将来可能会使更多服用此汤剂的受益。 另外，柴胡桂枝汤是近千年来一直在临床使用的方剂，其基本的疗效和安全是保证的，如前所列药材均为常用药材，没有特别的毒剧药材，因此您不会因服用此汤剂而带来更多的风险。汤剂中的药材也经严格采购并经专业人员鉴定，包括汤剂的煎煮制作程序也与平时医院的所制汤剂是一样的。 如果万一发生确与本研究有关的损害或不良反应时，您将会得到免费治疗或相应的补偿。,参加后是否可以退出？ 您参加本研究完全是自愿的，无论任何时候您都可以自由的拒绝参加或者中途退出本研究。如果您要退出研究，您需要配合研究者进行必要的检查。 如有疑问和不适找谁联系？ 如果您对本研究有任何问题，您可以随时和您的研究者联系。 研究者姓名： 许重远 联系电话13926186470 郑 萍 联系电话13925084378,四、受试者的权益保障 -临床试验研究者应具备的条件及相关要求。 与受试者权益保障有关的内容,研究者（Investigator）: 实施临