第三节 受体.ppt

1、第三节 受 体,3.1受体 1878年Langley发现阿托品与匹罗卡品(毛果芸香碱)对猫的唾液腺可产生相互拮抗作用 1908年，Ehrlich将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质(Receptive substance),能接受药物的刺激，并传递刺激. 受体receptor:存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。能识别底物和引发生物学效应是两大特征。,配体（ligand):能与受体结合的物质，包括神经递质、激素、自体活性物质和各种药物。 受体的类型 细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、胰岛素受体胰高血糖素、生长激素、催产素、抗利尿激素、

2、生长激素释放素、促甲状腺素释放素等多肽类激素及肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类的受体及乙酰胆碱的受体都是膜受体等 . 胞浆受体：位于靶细胞浆内，肾上腺皮质激素受体等。 胞核受体：位于靶细胞核内，如甲状腺素、雌激素受体、雄激素受体等。,膜受体,离子通道受体 G蛋白偶联受体 单次跨膜螺旋受体,离子通道：离子通道是胞膜上一些亲水性蛋白质微孔道，它能让特定的离子如钙离子和钾离子通过，并因此控制这些离子进出细胞。具有受体的特性：能选择性结合离子并介导反应。 离子通道的开放和关闭，称为门控(gating).,根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类: (1)电压门控性(voltagegated) 因膜电

3、位变化而开启和关闭，以最易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，各型又分若干亚型. (2)配体门控性(ligandgated)/化学门控性(chemicalgated)离子通道:由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等.非选择性阳离子通道(non-selectivecationchannels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+或K+通过，属于该类. (3)机械门控性(mechanogated)/机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受细胞膜

4、表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道.,离子通道的主要功能 (1)提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应; (2)在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性; (3)调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与; (4)参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-

5、通道和某些非选择性阳离子通道参与; (5)维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少,钙离子对于心肌细胞的兴奋和收缩有重要作用。 钙离子通道阻滞剂 1960年世界上第一个钙离子通道阻滞剂-维拉帕米问世 阻止钙离子进入血管平滑肌细胞，解除血管平滑肌的持续紧张状态，松驰血管，达到降低血压的目的,钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细

6、胞容积等方面发挥重要作用. 已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benignfamilialneonatalconvulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodicataxiatype1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmalchoreoathetosiswithepisodicataxia)、癫痫等,钾通道病,钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用. 已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、3-型长QT综合征、1-型假性醛固酮减

7、少症、Liddle综合征、全面性癫痫热性发作叠加症(generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus)等,钠通道病,氯通道病,氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用. 已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter综合征等.,钙通道病,钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程. 已经发现

8、的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2-型发作性共济失调、6-型脊髓小脑共济失调、中央脊髓性肌病(centralcorediseaseofmuscle)、恶性高热、Lambert-Eaton肌无力综合征、癫痫等,G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors） 也称为蛇型受体（serpntine receptor）/七次跨膜螺旋受体 ,是人体内最大的受体蛋白家族，其成员数量已超过2000. 一条肽链的糖蛋白，其N端在细胞外侧，C端在细胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构和三个细胞外环与三个细胞内环。这类受体的特点是其胞浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（guanyl

9、ate binding Protein，简称G蛋白）相偶联，从而影响腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）或磷脂酶C等的活性，使细胞内产生第二信使。GPCRs的序列相似性较低 目前上市小分子药物的1/3是GPCR的激动剂或拮抗剂。2001年畅销药物前50名20属于G蛋白相关药物。,GPCRs介导众多细胞信号传导事件，受各种因素诱导，如激素、神经递质、光、气味、味道，等等。它们之所以被称为GPCRs，是因为它们和细胞的G蛋白发生相互作用。 G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，因此也就成了众多药物和毒素攻击的靶位点。,GPCR的功能失调会导致许多疾病的产生，如阿尔茨海默氏症、

10、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等。通过调节有关GPCR，介导的信号传导还可以治疗抑郁症、精神分裂症、失眠、高血压、虚弱、焦躁、紧张、肾功能衰竭、心脑血管疾病和炎症等病症,G蛋白是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三亚基组成。它们是亚基（45kD）亚基（35kD）和亚基（7kD）。 G蛋白有两种构象，一种以三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是亚基与GTP结合并导致二聚体的脱落，此型为活化型。,常见的有激动型G蛋白（stimulatory G protein，Gs）、抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）和磷脂酶C型G蛋

11、白（PIProtein，Gp）。 不同的G蛋白能特异地将受体和与之适应的效应酶偶联起来。各种G蛋白的亚基均有一个霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP核糖基化的修饰部位。这两种细菌毒素能改变G蛋白的功能。 霍乱毒素能与G蛋白处在关键位置的核苷结合，激活腺苷酸环化酶AC，使G蛋白处于持续活化状态，破坏肠细胞液体平衡的正常调控。感染者因身体丧失水，钠和氯化物而脱水。 ；百日咳毒素则能激活Gi而抑制AC。,G蛋白位于细胞膜内表面。当受体同激素或神经递质结合后，信息传递过程起始。如结合肾上腺素后，受体首先改变形状，与细胞内非活性状态的G蛋白结合 。这种结合使G蛋白放弃GDP，接受GTP。 GTP使一个小的环状

12、结构（图中红色表示）变形，G蛋白分解成两部分其中携带GTP的亚基沿膜移动直至遇到腺苷酸环化酶，小的环状结构 与腺苷酸环化酶结合并将其激活。活化后的腺苷酸环化酶产生大量cAMP(环腺苷酸)分散到细胞内传达信息。最终，GTP水解成GDP，G蛋白重新组装，恢复非活性状态。,。这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。在前面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的cAMP. 该类受体的信息传递可归纳为：激素受体G蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或功能蛋白生物学效应。此类受体分布极广，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。

13、,GTP是G蛋白活性状态的开关。在活性状态（蛋白库编码1gia，图右），GTP的最后一个磷酸基团与G蛋白表面的环状结构相连，使环处于紧密状态（GTP用球体表示，环为红色）。当GTP水解成GDP时，这个磷酸基被移去，GDP变短不能与此环相连，导致环结构松散，转变为非活性三聚体，如图左蛋白质编码1gg2。,常见的作为药物靶标的G蛋白偶联受体 肾上腺素受体 血管紧张素受体 阿片受体 多巴胺受体 趋化因子受体CCR4/CCR5 M型乙酰胆碱受体 5-羟色胺受体 (5HT3除外,属配体门控离子通道 ) 大麻受体CB1 ,单个跨膜螺旋受体：这类受体主要有酪氨激酶受体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型。前者为催化受

14、体（catalytic receptor）（如胰岛素受体和表皮生长因子受体等），它们与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化；后者（如生长激素受体、干扰素受体）与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性。这类受体全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构。 酶联受体:这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalytic receptor)。,细胞表面受体及合成分子探针研究受体相互作用 Synthetic Multivalent Ligands as Probes of Signal Tra

15、nsduction (review) Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2348 2368,（二）胞内受体 胞内受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合,调节基因转录。能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。胞内受体通常为纵400-1000个氨基酸残基组成的单体蛋白质，包括四个区域: 1高度可变区：位于N末端，含25-603个氨基酸残基，具转录激活作用。多数受体的这一区域还是抗体结合部位。2DNA结合区：有6668个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构，它能顺 DNA螺旋旋转并与之结合。3激素结合区：位于C末端，由

16、220250个氨基酸残基构成，其作用包括与配体结合；与热休克蛋白结合；使受体二聚化；激活转录。4铰链区：为一短序列，可能有与转录因子相互作用和触发受体向核内移动的功能。,The Nuclear Receptor Superfamily and Drug Discovery ChemMedChem 2006, 1, 504 523,受体的特性 饱和性：受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使在增加，与受体的结合值也不再改变。 特异性：特定的受体只与某种特定的配体结合，受体接合部位与配体的结构具有专一性，从而产生特定的效应。 可逆性：配体与受体的结合是可逆的。从配体-受体复合物中解

17、离出来的配体和受体结构不发生变化。,高亲和力：受体对其配体的亲和力很高，相当于内源性配体的生理浓度，表观离解常数在nmol/L的水平。 区域分布性：受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同。 具有内源性配体：生物体内存在受体的内源性配体，如内源性递质、激素等。 与配体结合后有生理活性：无论配体是内源性的还是药物，与受体结合后，二者形成配体-受体复合物，从而传低信号引起一系列的生理、生化效应。,孤儿受体指的是暂时没有找到对应配体的受体。 高通量的方法，分离出相应的天然配体去孤儿化，谓之孤儿受体策略，对孤儿受体的研究意味着发现其尚未了解的内源性配体，对生命科学的研究和发展具有深远的影

18、响。,受体的活性调节 若受体的数目减少和（或）对配体的结合力降低与失敏，称之为受体下调（down regulation），反之则称为受体上调（Up regulation）。受体活性调节的常见机制有： 1磷酸化和脱磷酸化作用：受体磷酸化和脱磷酸化在许多受体的功能调节上起重要作用。如胰岛素受体和表皮生长因子受体分子的酪氨酸残基被磷酸化后，能促进受体与相应配体结合。而磷酸化则足以使类固醇激素受体无力与其配体结合。2膜磷脂代谢的影响：膜磷脂在维持膜流动性和膜受体蛋白活性中起重要作用。质膜的磷脂酰乙醇胺被甲基化转变成磷脂酰胆碱后，可明显增强肾上腺素受体激活腺苷酸环化酶的作用。 3酶促水解作用：有些膜受体

19、可通过内化（internalization）方式被溶酶体降解。4G蛋白的调节：G蛋白可在多种活化受体与腺苷酸环化酶之间起偶联作用，当一受体系统被激活而使cAMP水平升高时，就会降低同一细胞受体对配体的亲和力。,3.2激动作用与拮抗作用 K为反应速率， K1/K2 亲和力(affinity) K3数值愈大，即愈易生成产物或效应。每单位复合物产生的最大效应称为内在活力(Intrinsic activity),Intrinsic activity: Intrinsic activity is the maximal stimulatory response induced by a compound

20、 in relation to that of a given reference compound. Intrinsic activity, which is a drug and tissue parameter, cannot be used as a characteristic drug parameter for classification of drugs or drug receptors.,Agonist：药物对受体的亲和力很强，内在活力也较大，能激活整个受体分子使其产生生物效应，称激动作用，这药物称激动剂. Antagonist：对受体亲和力很强，但内在活力为零，于是占去

21、了受体，阻断了信息分子的作用，不使其产生生物效应,Inverse agonist 反相激动剂:与激动剂作用于同一个受体,但产生相反的作用,也称为负拮抗剂. Partial agonist：对受体亲和力很强，内在活力不是零，但也数值不大，一方面产生程度上不强的效应，一方面又阻断了信息分子的生物效应，表现为部分激动效应，这药物称部分激动剂.,药物与受体相互作用,共价键 静电作用 离子-偶极和偶极-偶极作用 氢键 电荷转移复合物 疏水作用 范德华力,药物-受体相互作用学说,占领学说 1933年J. Clark首次用数学公式来描述药物与受体相互作用.“占领理论”形成雏形。激动剂通过占领受体来引起生物学

22、反应。A+R-AR， 公式1：Ka=AR/AxR受体总数目Rt=R+AR，如果假定药物反应全部是通过激动剂所占据的受体数目（AR）来决定的，则药物反应可以看作受体总数的一个分数：药物反应=AR/Rt=AR/R+AR R=AR/(AxKa) 代入药物反应公式，药物反应=A/(A+1/Ka),该学说的两个假定：(1)对药物的最大反应等同于最大的组织反应；（2）受体占有与组织反应呈绝对线性关系。（组胺和组胺受体的反应为抛物线关系） 不能合理解释部分激动剂和反相激动剂 Ariens于1954年引入“内在活性()”的概念。他认为弱激动剂可以产生最大受体反应（占领所有受体），但该反应低于最大组织反应。,1

23、956年Stephenson引入“效能”（efficacy）概念。他认为激动剂通过占领受体来刺激生物系统而产生反应，而该刺激的强度是由该激动剂本身的特性效能来决定的。 1966年，Furchgott引入“内在效能(intrinsic efficacy)”概念，将组织反应的效能与激动剂受体复合物的效能分开。,Efficacy:is the property of a compound that produces the maximum response or the ability of the drug-receptor complex to initiate a response Affin

24、ity: is a measure of the capacity of a drug to bind to the receptor, and is dependent on the molecular complementarity of the drug and the receptor.,亲和力和效能之间没有对应关系 拮抗剂可以有很高的亲和力，但没有效能 强效激动剂亲和力可以低于部分激动剂或者拮抗剂 激动剂、拮抗剂或者部分激动剂的划分是依赖于生物系统的反应，一个某受体的激动剂在另一个受体中可能是拮抗剂,占据学说的缺陷 不能解释为什么激动剂和拮抗剂占据同一个受体作用却不同 不能解释同一个

25、药物作用于相同受体，但在不同组织中的作用却不同 效能的概念，只作为一个比例常数进行使用却不涉及具体的分子机制 许多受体蛋白存在许多的构象，是动态的而不是静态的，无法用受体占领理论中一个简单的R来表示的,速率理论 Rate theory 受体的活化与单位时间内药物与受体之间相遇的次数呈比例关系，即与药物与受体的联合、解离（association and dissociation）的速率相关。 不能解释不同类型的化合物为什么有不同的特性,诱导契合理论 酶对于它所作用的底物有着严格的选择,它只能催化一定结构或者一些结构近似的化合物,使这些化合物发生生物化学反应。激动剂能改变构象，拮抗剂不改变构象。

26、修正：底物一旦结合上去,就能诱导酶蛋图白的构像发生相应的变化,从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物,这就是“诱导契合学说”。,大分子微扰学说 Macromolecular perturbation theory 药物与受体相互作用时，有两种干扰方式： 特殊构象方式：对特定的分子结合产生生物效应，如激动剂 非特殊构象方式：容纳其它分子，不产生效应，如拮抗剂 药物作用两种方式共存时为部分激动剂。 反相激动剂？,活化聚集理论 ActivationAggregation theory 受体处于一个活化形式和非活化形式平衡的状态，激动剂作用于活化形式并使平衡往活化方向移动，拮抗剂作用于非活化形式并使平

27、衡向非活化方向移动 激动剂和拮抗剂可以作用于不同位点 反相激动剂？,中枢神经（ 脑、 脊髓) 周围神经（12对脑神经、31对脊神经）：传出神经和传入神经的统称,传出神经,运动神经,自主神经,受意识控制？,Yes,No,3.3 交感神经与副交感神经的递质,自主神经（植物神经）：包括交感神经和副交感神经，支配机体内脏的生理机能。如心跳的快慢、胃肠的运动、瞳孔的大小等。 特点：不受意识支配 成对存在，二者的作用是相互拮抗。 交感神经心跳加快，血管收缩，升高血压，扩张支气管，使呼吸便利，抑制胃肠道运动； 副交感神经使心跳减慢，使血管舒张，降低血压，促进支气管收缩，增进胃肠道运动，增加胃液、胰液及胆汁等

28、消化液的分泌。,问题：传出神经系统的信号传递是依赖化学物质还是通过电的传递？1921 德国科学家Loewi，用离体双蛙心灌流实验证明，用电刺激迷走神经时，迷走神经释放了一种能抑制心脏的物质(见图5-2) 1926 证明迷走神经释放的是乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）,副交感神经-乙酰胆碱(Acetylcholine)。 CH3COOCH2CH2N+(CH3)3OH- 1946 Von Euler 证明交感神经节后纤维在兴奋时分泌去甲肾上腺素(Norepinephrine or noradrenaline). 乙酰胆碱及去甲肾上腺素分别是两类不同神经系统的神经冲动传递媒介，称为神经

29、递质(Transmitter).近年将释放乙酰胆碱作神经递质的神经称胆碱神经，释放去甲肾上腺素为递质的称肾上腺素神经。,组胺受体 抗体:机体遇到蛋白质等外来物质入侵，常会发生反应，产生抗体(蛋白质)以中和入侵的物质。 抗原:入侵的物质叫做抗原，或反应原 .蛋白质、多糖等高分子物质,简单分子如药物、染料、疫苗、抗生素等都能成为反应原。 过敏反应的表现包括有皮肤红肿、发痒发痛、头痛、面部或头部充血、流泪流涕、呼吸困难、血压降低、脉膊加速、恶心、胃肠收缩等。 过敏症状包括的范围很广，花粉病、哮喘、血管神经性水肿、风疹块、红斑等,抗体也称免疫球蛋白（简称Ig）是一类可抵抗病原感染的蛋白类物质，有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE五类，当中以IgG为主要抗体。 IgG是分布最广的免疫球蛋白，它能够促进免疫细胞对病原体的吞噬；促进免疫细胞对肿瘤细胞或受感染细胞的杀伤和破坏。 人体中，正常人血清IgG抗体的总浓度约135mmmL，每天需要合成253g才可以弥补抗体自然衰耗的不足。,过敏原触发分泌的抗体都是IgE。 IgE本来为了攻击入侵的寄生虫如疟疾、血吸虫病、锥虫病等，IgE等的免疫机能对保护人体起着重要作用。但在寄生虫已经大多消灭的国家，IgE便攻击病