美国消化协会乙肝治疗指南.ppt

1、美国消化协会最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,HBV感染的定义和诊断标准(1),*多数患者为前C 和C 启动子变异,HBV感染的定义和诊断标准(2),HBV感染的诊断指标（1）,血清学指标：HBeAg/抗HBeAg/e抗原血清学转换的意义 出现HBeAg 提示HBV复制，但HBeAg并不能意味着病毒不复制. HBeAg在e抗原阴性的慢乙肝中是检测不到的 出现e抗体通常提示HBeAg血清学转换, 然而它通常可在有前C和C启动子变异株的HBV感染者中发现. HBeAg 血清学转换：由于HBe

2、Ag 血清学转后疾病进展的危险性较低，常认为对HBeAg-阳性患者是HBV治疗的终点，但是转换后并不能防止以后发展成肝癌,HBV感染的诊断指标（2）,病毒学指标:HBV DNA 和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值还不清楚，既使HBV DNA水平持续低于20,000 IU/mL，也可有进展性肝病，因此应进行个体化分析 Roche COBAS Taqman 检测法,检测最敏感，同时定量线性范围最广(50109copies/mL) 建议统一HBV DNA定量单位，应用IU/mL报告结果 1 IU/mL约等于5.6 copies/mL,生化学指标:ALT 建议男性ALT正常值上限为30IU/L，女

3、性为19IU/L 最近有3项研究表明，12%43% ALT正常的慢性HBV感染者，其肝组织学检查有2级以上肝纤维化 对95,533名男性和47,522名女性前瞻性队列研究表明，ALT轻度升高者肝病死亡的相对危险性较高 与ALT水平低于20 IU/L者比较，ALT 水平为2029 IU/L者的肝病死亡相对危险性高2.9倍；ALT水平为3039 IU/L者的肝病死亡相对危险性高9.5倍 建议对40-45岁ALT正常的慢性HBV 感染者应作肝活检,对有病变的患者应进行抗病毒治疗 2项研究表明，年龄40-45岁是预测肝明显组织学改变的独立因素 因这些人群中12-43%有2期以上肝纤维化,HBV感染的诊

4、断指标（3）,组织学指标 优点: 较ALT更灵敏、更准确 有助于建立治疗初的组织学基线 排除其他原因引起的肝脏疾病 缺点: 不能常规用于诊断 由于有一定的损伤,部分患者拒绝接受,HBV感染的诊断指标（4）,在HBeAg血清学转换后不久，或多年甚至几十年后发生 可能是由于这些患者多为HBV感染晚期，与HBeAg阳性慢性乙肝不同 血清 HBV DNA水平低； 疾病自发缓解少见(6-15%) 长期预后差， HBeAg阴性慢性乙肝有两种： ALT水平持续升高(3-4倍)：约30-40%患者 ALT无规律升高：45-65%患者，常有急性发作，血清HBV DNA水平升高，特别是在ALT升高前,HBeAg阴

5、性慢乙肝,HBV基因型,有限的资料证明 HBV 亚型可能和临床终点有关. 基因亚型未能证明一致与口服核苷(酸)类似物的临床终点的关系，但显示出影响对干扰素的应答 A、B亚型对干扰素比C、D亚型有更好的应答 A亚型对PEG 干扰素 a-2b有较高的e抗原血清学转换率 A、B亚型对PEG 干扰素 a-2b有较高的e抗原消失率,治疗引起的变异,YMDD 变异：拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚酶活性位点的改变，导致对某些抗病毒药物的耐药 对阿德福韦耐药：有2个主要突变A181V/T 和/或 N236T,在逆转录酶的基因编码区的 B 和 D区 恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药的证据，但基因耐药在拉米夫定耐药

6、突变的患者(I169, T184, S202, and M250)中被证实,慢性HBV感染者评估,初始评估 病史和体检 实验室评价肝功能: 血常规、肝功能、凝血酶原时间 HBV复制情况检测: HBeAg/抗-HBe、HBV DNA HBV 基因型检测 排除其他肝病检测: 抗-HCV、抗-HDV 抗-HAV检测 抗-HIV检测 高危患者肝癌筛查: AFP 和超声波检查 肝组织学检查确定慢性乙肝的级(炎症) 和期(纤维化),对不作治疗的患者随访评估建议： HBV DNA 10,000IU/mL HBeAg()慢性乙肝 ALT正常:每36 月监测ALT ALT升高时，作肝组织学检查和/或治疗 非活动

7、性携带状态 每612个月监测ALT 如ALT 升高，检测血清HBV DNA，并排除其他疾病 对高危患者进行肝癌筛查,慢性HBV感染者评估,如何判定治疗对象（1）,ALT水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象,原因是： ALT不一定反映肝组织有坏死炎症和纤维化敏感指标 其他影响ALT的因素:BMI、性别、血脂和碳水化合物代谢异常，以及是否接受血液透析 ALT 升高可发生于各种情况，如HBeAg消失、一些抗病毒治疗及其他病毒感染 多数亚洲患者ALT正常，但1/3为慢乙肝 建议患者ALT水平应结合血清HBV DNA水平和年龄考虑,HBV的治疗阈值 目前和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平域值还不

8、清楚 HBV DNA105拷贝/mL也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危险 不可能确定一个HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢乙肝 敏感实时的PCR检测HBV DNA 成为随访CHB最有用的检测手段 建议： 反复检测HBV DNA、ALT或行肝活捡诊断CHB 用灵敏的实时PCR法，准确评估基线及治疗中的HBV DNA水平，准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹,如何判定治疗对象（2）,多数是由围产期传播 HBeAg 会存在较长时间，ALT趋于正常，血清HBV DNA可能较高 感染3040年后才发生HBeAg的清除和血清学转换 感染60-70年后易发展为肝硬化和肝癌，且常在HB

9、eAg血清学转换后发生 对亚洲患者干扰素很难清除HBV 最近的随访研究表明，这些患者用干扰素治疗后，即使HBeAg血清学转换，仍有91%患者血清中用PCR可测到HBV DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高,亚洲CHB患者特点,治疗目标,治疗的首要目的：将HBV DNA降低并维持在尽可能最低水平(即持续的HBV DNA抑制)，从而达到其他治疗目的，包括组织学改善和ALT正常化。 对HBeAg阳性患者治疗的另一目标是HBeAg消失和抗-HBe阳转,治疗最终目标是消除或显著抑制HBV复制，防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌从而导致而死亡或进行肝移植,批准的抗乙肝治疗,19922005有五个药物在美国

10、批准用于乙肝治疗 IFN a-2b 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 PEG干扰素 a-2a,对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（1）,*对照组 # 最低检测值： IFN 和 拉米夫定: 杂交法105copies/mL; 阿德福韦: PCR 法 (Roche Amplicor Monitor) 400 copies/mL) pegIFNalfa-2a: PCR 法 (Roche Cobas) 400 copies/mL; 恩替卡韦: PCR 法 (Roche Cobas) 300 copies/mL.,对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（2）,对HBeAg阳性CHB各种治疗的比较（3）,HBe

11、Ag阳性慢性乙肝治疗,不治疗 每6-12月监测一次 有明显组织学病变，应考虑治疗,HBV DNA20,000 IU/mL （105拷贝/ml）,ALT正常,对所有治疗HBeAg血清学转换率低，年轻患者常为免疫耐受 建议做肝组织学检查，特别是35-40岁者;如肝组织学检查有病变，应治疗；如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a,ALT升高,阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 如HBV DNA水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFN-2a,HBeAg阳性,HBV DNA 20,000 IU/mL （ 105拷贝/ml）,*正常

12、值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,HBeAg+慢乙肝治疗期限及治疗时监测,治疗检测频率 恩替卡韦、阿德福韦治疗：至少每6个月一次 拉米夫定：应更频繁监测以早期发现耐药 建议 治疗于HBeAg血清学转换，且HBV DNA降至PCR转阴后，再继续治疗612个月 对HBeAg 血清学转换但HBV DNA仍可测到且较稳定，应再继续治疗6个月，如仍维持HBeAg 血清学转换，可考虑停药(对非肝硬化患者) 如患者复发，可再治疗 如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换，应长期治疗,HBeAg阴性慢性乙肝治疗,不治疗，多数为非活动性HBsAg携带者 每612月监测一次 但

13、有明显组织学病变应考虑治疗,应做肝组织学检查，特别是3540岁者 如肝组织学检查有病变，应治疗； 如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a,阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 长期治疗需要用口服抗病毒制剂,HBV DNA2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,ALT正常,HBeAg+,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,ALT升高,*正常值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗时监测,治疗中患者应每6个月检测血清HBV DNA(

14、PCR法)及 ALT 干扰素的治疗疗程还不清楚,但长期治疗(12个月)比短期治疗(4-6个月)在停药后能更好维持病毒学应答 如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗,可治疗或观察 最好用阿德福韦或恩替卡韦*,阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物 需长期治疗， 可能需要用联合治疗*,拉米夫定或可能恩替卡韦，加阿德福韦酯联合治疗# 需长期治疗 等候肝移植,代偿,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,肝硬化,失代偿,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,肝硬化患者治疗,*虽无PegIFN-2a 治疗肝硬化资料，但对早期代偿良好德肝硬化患者也可用 *与拉米夫定

15、（或可能用恩替卡韦）和阿德福韦联合治疗在理论上有耐药发生率低的优越性 #无恩替卡韦治疗资料； PegIFN-2a禁忌； 拉米夫定（或可能恩替卡韦）和阿德福韦酯联合治疗在理论上较少发生耐药的优越性,肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测,认为肝硬化患者应长期和无限期治疗 选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止 治疗时每3个月进行1次监测 治疗前和治疗过程中监测肾功能，尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更为重要,抗病毒耐药的定义,基因型耐药：用PCR产物直接测序法测定HBV聚合酶突变 表型耐药： 体外细胞培养或酶活力证明耐药变异 病毒学反弹：继续治疗时HBV DNA

16、 比治疗最低值时 上升 1 log 生化学反弹：达到初始应答后继续治疗ALT升高,抗病毒耐药预防,使用强效有高耐药基因屏障的药物 如早期应答不理想则换药 避免单药序贯治疗 可能时用联合治疗,抗病毒药物耐药的处理,耐药监测,用两种检测HBV DNA法证明患者血清HBV DNA水平较治疗时最低水平升高1log，可确定为临床耐药 拉米夫定治疗应每3-6个月监测 阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测 对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月),进行化疗的乙肝患者治疗,HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20%50%患者HBV复制再活动，血清HBV DNA和ALT升高 对HBsAg携

17、带者开始化疗或免疫抑制治疗时，应进行预防性抗HBV治疗，并在治疗停止后再维持抗HBV病毒治疗3个月 如治疗需6个月以上，建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定,孕妇乙肝患者治疗,拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品。(C类分级的定义：动物研究证明药物对胎儿有危害性，或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用） 孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期，并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊。在病情允许的情况下，应将抗病毒治疗推迟至生育以后 如果孕期使用抗病毒治疗不可避免，建议拉米夫定作为孕妇乙肝治

18、疗的一线药物，但如要长期治疗，则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗,联合治疗,联合治疗的益处目前还不十分明确有待更多的研究 一些研究表明，拉米夫定/IFN联合治疗有相加效果，但需要大量设计良好的研究证实 最近对PegIFN-2a临床试验表明，对HBeAg阳性和阴性患者，用PegIFN-2a和拉米夫定联合治疗与单独PegIFN-2a治疗1年后比较，无额外疗效 但同样的研究表明，阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗并不比单一拉米夫定疗效好。联合治疗对预防耐药可能更有效，但需要有大量设计良好的研究证实,本治疗规范和既往指南的不同,明确提出首要治疗目标是持续地将病毒DNA尽可能降得越低越好 建议用PCR（最低检测值50拷贝/ml）方法治疗前评估基线和检测抗病毒治疗以及耐药检测反弹 建议的