ACR-EULAR-LN指南看狼疮肾炎管理进展(13-05-24).ppt

1、从ACR/EULAR指南 看狼疮肾炎管理进展,系统性红斑狼疮（SLE）全球的患病率约为3050/10万人，我国的患病率约为70/10万人。 男：女为 1：7-10，育龄妇女多见。 狼疮性肾炎（LN）是SLE累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，大约50%的SLE患者会发生LN，进而增加肾衰、心血管疾病和死亡的风险。 LN是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。,临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/

2、24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),3,2009 SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准,4,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,系统评价：SELENA-SLEDAI、ECLAM等 器官评价：BILAG 能随时间变化反应疾病改善和复发： SELENA-SLEDAI Flare Index、BILAG及近期提出的Inte

3、rnational Flare Index等,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291,ACR-2011,7,8,9,10,11,12,LN流行病学,35%SLE 在初诊时有LN表现 5060%SLE患者在患病后第一个10年会出现LN,SLE ： 5年生存率95% 10年生存率92% LN: 10年生存率至88%,狼疮治疗药物现状：,标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本观察和开放研究 FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955) 大多数药物适应症外使用：

4、NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等 FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011),两大指南内容丰富,1. LN的定义,ACR标准： 持续蛋白尿0.5 g/d，或3+ 和/或有细胞管型 （红细胞、血红蛋白管型和颗粒管型）,尿蛋白/肌酐 0.5,替代：,活动性尿沉渣： WBC 5 HPF RBC 5HPF 或细胞管型 （仅限于RBC和WBC）,金标准：肾活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎,2.肾脏病理,有活动性LN的临床证据，之前未接受过治疗的患者，除非有明确的禁忌症，否则都应进行肾脏病理检查（C级）。,ACR,ACR建议做肾脏病理的指征（C级）,

5、所有未治疗过的有活动性肾病临床表现者， 建议肾活检（除非有禁忌症）,肾脏病理,出现任何肾脏受累的体征(特别是重现性蛋白尿0.5g/24h的患者，尤其是出现肾小球性血尿和/或细胞管型时)，应是肾活检指征。 临床、血清学或实验室检查不能准确地预测肾活检结果。 应在发病1个月内进行活检，最好在免疫抑制治疗之前进行，除非有禁忌。 如果不能迅速进行活检，不应推迟大剂量糖皮质激素治疗。,EULAR,型 微小系膜型 光镜正常，免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积 型 系膜增生型LN 光镜系膜区细胞或基质增生，免疫荧光见系膜区免疫复合物沉积,型 局灶型 内皮下免疫复合物沉积，小球增生样改变 50%),型 膜

6、型（合并III or IV） 内皮下免疫复合物沉肾小球毛细血管基地膜增厚,VI型 晚期的硬化性LN 90%的小球表现为球性硬化,不需要免疫抑制剂治疗,（证据C级）,积极治疗 激素+免疫抑制剂,积极治疗 激素+免疫抑制剂,肾脏替代治疗,3. LN免疫抑制治疗的指征(EULAR),LN免疫抑制治疗的目标(EULAR),LN治疗最终目的： 长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。 治疗目标 完全肾性缓解为目标，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）50 mg/mmol及肾功能正常或接近正常（肾小球率过滤要达到正常值+-10%以内）。 部分肾性缓解，定义为蛋白尿降低50%和肾功能

7、正常或接近正常。 达到治疗目标的时间 最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。,对于尿蛋白1 g/24h的II型LN，在肾小球源性血尿存在时，建议低到中剂量的糖皮质激素（强的松 0.25-0.5mg/kg/d）或与硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）联合。 在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN中，也可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合应用。,4、治疗,III/IV型LN治疗原则,诱导缓解（Induction therapy） 维持治疗 （Maintaining therapy）,ACR-III/IV型LN诱导治疗,MMF2-3g/d 6个月， (美国黑人及西班牙裔首选

8、MMF） 联合 静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1 mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量,环磷酰胺 联合 静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1 mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量,或,A,C,A,C,低剂量 500mg IV /每2周X6（欧洲白人）,高剂量 500-1000mg/m2体表面积 静滴/每月X6,或,B,对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐,改善,未改善,改善,未改善,MMF6个月,环磷酰胺6个月,MMF 1-2g/d 或 AZA 2mg/kg/d+/- 每天低剂量激素,环磷酰胺（低或高）联合 激素冲击然后每天激素,MMF1-2g/d 或 AZA 2

9、mg/kg/d+/- 每天低剂量激素,MMF2-3g/d 6个月 联合 激素冲击然后每天激素,改善,未改善,利妥昔或 钙调磷酸酶抑制剂 联合 激素,改善,A,C,C,C,C,EULAR-初始治疗,MMF (1A+) 联合糖皮质激素,小剂量静脉CTX (1B) 联合糖皮质激素,A/A/C（）和A/A/C（）型,或,EULAR-后续治疗,对于起始治疗有改善的患者，后续治疗推荐较低剂量MMF（起始靶剂量2 g/d）或硫唑嘌呤(2 mg/kg/d）至少3年(1A)，同时联合小剂量泼尼松（5-7.5 mg/d）。药物逐渐撤减，可首先尝试撤激素。 如果起始MMF治疗有效，应持续应用MMF；若有妊娠考虑，在

10、怀孕之前至少3个月应换为硫唑嘌呤。 单纯V型患者可以考虑钙调神经磷酸酶抑制剂。,5. ACR-V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 (3g/24h),MMF 2-3g/d 6个月， 联合 激素0.5mg/kg/d 6个月,MMF 1-2g 或 AZA 2mg/kg/d,环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6 联合 激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/d,A,EULAR-单纯型合并肾病性蛋白尿,初始治疗可给予MMF（MMF靶剂量为3g/d，6个月）联合口服泼尼松（0.5 mg/kg/d）,基于更好的 疗效/毒性比：,狼疮性肾炎KDIGO治疗指南,III型和IV型LN的初始治疗 推荐糖皮质激

11、素（1A）联合CTX（1B）或MMF（1B）治疗。 III型和IV型LN的维持治疗 1、推荐小剂量糖皮质激素（等量10mg/d泼尼松）联合AZA（1B）、MMF（1-2g/d）（1B）维持治疗。 2、不能耐受MMF、AZA者，建议小剂量糖皮质激素联合CNIs维持治疗（2C）。 V型LN的治疗 对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯型LN患者，建议除肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即CTX（2C）、CNI（2C）、MMF或AZA（2D）。,强调MMF和CTX的临床等效性，建议更多更积极地使用MMF治疗LN。 MMF在所有的种族同样有效。 相对于非亚洲人来说，亚洲人

12、使用MMF同样疗效可能需要较低剂量（C级）。因此，非亚洲人日目标剂量可能是3g，亚洲人可能是2g。 MMF更适合有生育要求的患者。,MMF,增殖型LN的诱导和维持治疗：随机对照研究的meta分析,活检证实的增殖型LN (III, IV, V+III, 和V+IV) 诱导治疗：45个研究（2559名患者） 维持治疗：6个研究（514名患者）,MMF vs CTX 疗效相当,死亡率,终末肾,肾性复发,完全肾性缓解,MMF 安全性更高,卵巢衰竭,脱发,白细胞减少,腹泻,MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好； MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，且有更少的白细胞减少。,”

13、2012年ACR指南推荐使用MMF或IVCTX联合激素作为/型LN诱导治疗，使用AZA或MMF进行维持治疗。本综述支持，更建议MMF在两个阶段最好均作为一线药物，因总体上MMF的不良反应更低，维持治疗时复发风险更低。“,MMF治疗 24个月的患者比短疗程有更好的无复发生存率。,达到缓解后无复发生存率,MMF24m,MMF=24m,长期使用糖皮质激素和MMF在中国LN患者可得到良好的预后。 如MMF疗程低于24月增加复发的风险。,难治性LN,CD20单抗（Rituximab） 钙调磷酸酶抑制剂（Anticalcineurin） 环孢素 他克莫司,难治性患者：其他可选择的方法包括钙调磷酸酶抑制剂，

14、静注丙球蛋白，急进性肾小球肾炎血浆置换。,EULAR,ACR,2007年日本批准他克莫司（3 mg/d）用于治疗狼疮肾的适应症,单纯型蛋白尿的患者，环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制或利妥昔单抗建议作为替代选择或给予无应答者。,III型和IV型LN的维持治疗：不耐受MMF、AZA者，建议小剂量糖皮质 激素联合钙调磷酸酶抑制剂维持治疗（2C）。,KDIGO,他克莫司作用机制,他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，选择性抑制T细胞内的钙依赖性信号传递系统，阻断参与免疫反应的效应细胞。,Wang L, Chang JH, Paik SY, et al. Mol Endocrinol. 2011 Aug;25(8)

15、:1376-1386.,抑制足细胞内钙调磷酸酶的表达，增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达。,近期的机制研究显示： 他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,结论,他克莫司联合糖皮质激素治疗环磷酰胺无效的狼疮肾炎有效，6个月有效率达86%，是一种快速有效的缓解狼疮肾炎的治疗方法。 血药浓度3 ng/ml以下即可有效，其治疗狼疮肾炎的最佳剂量可能为0.030.06 mg/kg/d（1.01.5mg bid）。,疗程问题,免疫抑制治疗持续时间：至少3年(C)。尚无数据指导超过三年的治疗周期，更长时间的持续治疗。 逐步撤药，可首先尝试在免疫抑制剂前首先尽量撤减激素的个体化方案 可尝试渐进

16、式的药物剂量滴定法以达到最佳的疗效/毒性比。,有关激素剂量优化方案的研究,6. 辅助治疗,羟氯喹：通过减少肾性复发和肾脏、心血管损害的累积，改善预后 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：当尿蛋白0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比(UPCR)50 mg/mmol或高血压时 控制血压 130/80 mmHg LDL100 mg/dL 时使用他汀类药物 乙酰水杨酸：用于抗磷脂抗体阳性患者 补充钙和维生素D 采用灭活疫苗进行免疫接种可以减少治疗或药物相关的并发症 抗凝治疗：肾病综合征合并血清白蛋白20 g/L，尤其是持续存在抗磷脂抗体时,抗疟药的最佳使用推荐,HCQ因有更

17、好的疗效/风险比，使用于SLE治疗 美国眼科学院对HCQ视网膜毒性控制的建议 基线评估 5年时再评估，然后每年查1次 HCQ无效使用CQ或 加用阿的平 阿的平可用于视网膜病变的患者,7. LN血管并发症,SLE患者肾脏组织中可能会发生好几种类型的血管病变，包括血管炎、巨小动脉/微动脉变窄的纤维素样坏死（“温和的”血管病变）、血栓性微血管病，以及肾静脉血栓。 一般情况下，血管炎的治疗与上述讨论过的大多数的LN的治疗方法相似。 血栓性微血管病可能与血栓性血小板减少症样的情况相关。 特别小组推荐血栓性微血管病的治疗首先应用血浆置换法 （C级证据）。,8. SLE抗磷脂抗体综合症相关的肾病,狼疮及抗磷

18、脂抗体综合征（APS）相关肾病(APSN)患者，可考虑应用羟氯喹和/或抗血小板药物/抗凝药物治疗。,9. LN妊娠时机,想要生育的病人MMF比CTX更好，因为大剂量的CTX能引起男女永久不孕（性腺毒性A 级）。 MMF有致畸作用（FDA分级为D级）。医师在处方MMF或MPA 前应当确认患者没有怀孕，并且怀孕前至少提前6周停止药物治疗。,无重要脏器受累 病情稳定至少半年、最好1年以上 泼尼松用量每日小于10mg（隔日用最好） 免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上 肾功能稳定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5 g/d) 原有APL阳性者，阴转3个月以上 性腺功能正常,LN和妊娠（E

19、ULAR）,10. 监测和预后,表：实验室检查建议月间隔；*：作者基于一个已发表的研究的观点,在以下情况患者中，有必要进行重复肾活检，例如病情恶化或对免疫抑制治疗或生物制剂治疗 无效没有达到蛋白尿减少50%，持续蛋白尿1年以上和（或）GFR恶化；疾病复发。,11. LN终末期肾病的管理,狼疮患者可以采用所有肾脏替代治疗，但是接受免疫抑制治疗的腹膜透析患者感染危险增加，抗磷脂抗体阳性患者血管通路有血栓形成危险。 肾移植应在狼疮不活动或处于低活动期至少36个月后进行，活体和无透析肾移植可获得更好的结果。在准备移植期间要查抗磷脂抗体，因为与增加移植肾的血管事件风险相关。,12.儿童LN患者管理,相对于成人发病的疾病来说，儿童患者的LN更严重，有更多损伤，更常见。 但其诊断、处理和监测与成人相似。 协调过渡至成人风湿科医师对于评估治疗的一致性和优化长期预后非常重要。,ACR和EULAR指南的异同点,SLEDAI,抽搐8 精神症状8 器质性脑病症状