04-2合理应用抗菌药物.ppt

1、合理应用抗菌药物,南京医科大学 一附院 江苏省人民医院 贾辅忠,前言,感染症现状 合理应用抗菌药物的基本概念,使用抗菌药物不仅使针对性病原菌减少，尚可使粘膜腔常在菌群敏感菌减少，而使另外一些细菌占优势，或者因定殖抗力的降低，引起医疗环境中的耐药菌的在患者粘膜腔内异常增殖。 不合理应用抗菌药物是导致严重菌群失调和二重感染的主要的医源性因素。,不合理应用抗生素和滥用抗生素的严重后果,1、细菌耐药性是在抗菌素压力下发生的，滥用的结果必然是诱导产生各种耐药菌、多重耐药菌。 2、由多重耐药菌或平素无害菌、弱毒菌等引起的难治性感染增加。 3、不仅对病人造成损害和浪费卫生资源，还对人类生存构成新的威胁。,感

2、染病不断发生变化 经典传染病减少了，又出现不少新的传染病；更重要的是：条件致病菌的机会病原体所致感染的增多，以及多重耐药菌株的出现,临床各科感染治疗越发困难。尽管新的有效抗生素不断开发，仍有“魔高一丈”难以对付之感。,与社会获得性感染相比，医院感染的病原体中平素无害菌、弱毒力细菌和肠道革兰阴性杆菌所占比率明显为多。这些细菌大多来患者的腔道粘膜，少数来自皮肤。由于病原体来自宿主体内，此类感染称内源性感染或自源性感染（autogenious infection）。 来自医院环境的，常是多重耐药菌。这是医院感染防治的重点。,难治性感染,细菌耐药问题日趋严重和复杂，难治性感染显著增多，感染的病死率徘徊

3、不降，抗生素的有效使用寿命越来越短，而且存在高投入低效益的问题。 我们必须对已被国际医学界称为“抗生素危机”这一问题给予高度重视，并且尽早采取有力的措施，尽早走出困境。 现在比过去更要强调合理应用抗生素。,要分清滥用、不合理应用与合理应用抗菌药物的界限,抗菌药物治疗所应达到的目标,、有效控制感染，争取最佳疗效； 、避免和减少抗生素的不良反应； 、避免发生菌群失调和耐药菌株； 、降低药费，防止医药资源浪费。 只有合理应用才能达到这些目标！,滥用抗菌药物的几种表现,从预防或治疗出发，根据病情或诊断都无应用抗菌药物的指征； 虽有应用指征, 但不管病情需要盲目选用，热衷于应用“高档”广谱抗生素新品种；

4、或没有疗程，没有停药指证，连续从入院用到出院。 受制于营销员的“激励”，乱用。,不合理应用抗菌药物的几种表现,有应用抗菌药物指征,但在选用何种药物等重要问题上不加认真考虑或认识不足，知识欠缺。 希望尽快控制感染，但按“一步到位”、“保险”等主观方法选用药物，盲目使用“高档”广谱抗菌药。 经验治疗以个人习惯、想当然、个别经验而定，缺乏科学依据。 医生或医院不重视细菌培养和药敏试验工作。 不按药物本身特点来使用，例如选择难以渗透到病灶部位的药物; 未采用最合理的剂量和疗程，忽视不良反应等。,合理应用抗菌药物应达到的要求,1、严格的掌握适应症； 2、经验治疗要有病原学和流行病学调查、临床治疗总结等科

5、学资料做根据； 3、重视细菌培养和药敏试验，据此指导临床用药； 4、结合抗菌药物的药代动力学和临床药理学资料； 5、考虑病情和患者的整体情况综合治疗感染，避免抗菌药物不良反应； 6、预防性应用做到有根有据和有章可循。,合理应用抗菌药物给临床医生和药师的建议,（一）经验治疗科学化、规范化 （二）遵循药代学药效学的基本原 理使用抗菌药物（三）预防性应用有章可循 （四）对抗菌药物应用实施综合管理工作，从管理层次上加强合理应用。抗菌药物临床应用指导原则,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHA

6、RMACOKINETICS,抗菌素-细菌-人体的相互作用,治疗细菌感染的理想程序： 分离并确定病原菌； 测定病原菌对常用药的敏感性； 选择抗生素的品种和决定用药途径、剂量、疗程； 疗效判定，停用或更改用药。 但多数情况下临床医生必须在病原菌确定前采用经验治疗（empiric therapy），而目前的现状是盲目治疗（blind therapy）。两者的区别在于：前者是根据感染部位的常见病原菌临床流行学资料和耐药性监测资料来选择抗生素,后者则带有明显的任意性。,（一）经验治疗科学化、规范化,细菌培养和药敏试验是经验性治疗的根据和补充，是合理选择抗菌药物，从而提高临床治疗水平和降低医疗费用中药费所

7、占比例的基础工作。结合药敏结果选用抗生素不仅可为经验治疗安上“指南针”，也是不断充实和修正经验治疗所必须。单纯经验治疗很易陷入无针对性的长期滥用广谱抗生素的困境。,细菌培养和药敏试验的重要性,规范化经验治疗的完整要求,首要问题是准确选择有效抗菌药物，同时对剂量、给药途径、给药次数、疗程和后续治疗等也要做到准确无误。这些考虑需符合患者病理生理情况。 这样的经验治疗方案必然符合合理应用抗菌药物的各项原则要求。 这样的方案有既往总结资料作为科学依据，至少在本院、本科室得到共识。 尽早确定病原菌和获得药物敏感试验结果，再结合临床审核、修改、更正当初的经验治疗方案。,细菌感染的经验治疗,高度怀疑有细菌感

8、染，且在采取标本进行培养后，首先要根据临床诊断、感染部位、年龄、基础疾病和诊治操作等临床背景资料来推测最可能的病原菌，从而选用合适的抗生素。 力求能尽快控制感染，因此在明确病原菌前的经验治疗方案必须有临床细菌学和临床治疗经验等资料作为根据。其他医院的研究资料可作为重要参考，由于各个医院、科室的病种、病情、既往抗菌素使用情况的不同，病原菌药物敏感性不一样，经验治疗方案不会完全等同。,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度 MIC,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布 代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效

9、,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,危重细菌感染经验治疗方案举例,1、菌血症、败血症 多数情况下可从基础疾病、原发病灶、诱因和细菌侵入门户等临床背景比较正确地推断菌血症的病原菌。 院外发病的菌血症病原菌多皮肤粘膜正常菌丛，如葡萄球菌、大肠杆菌，常是单一病原菌，几无耐药菌株。 住院接受化疗过程中或在其后接着发生菌血症的病原菌，即使是常在菌丛成员，也以耐药菌居多，且有MRSA和绿脓杆菌等院内感染菌群所致的感染。 皮质激素和免疫抑制剂使用过程中，或有粒细胞减少的免疫虚损患者，以及有留置导管时发生的菌血症，尚有表皮葡萄球菌等弱毒菌或平素无害菌为其病原菌。,表 1、 败血症的经验治疗,

10、续表 1 、败血症的经验治疗,续表 1、 败血症的经验治疗,续表 1、 败血症的经验治疗,2、肺炎的经验治疗,结合患者年龄、生活环境、流行情况、基础疾病，以及咳痰性状、热型、末梢血白细胞、X线检查等综合推断病原菌。 院外感染与院内感染性肺炎在病原菌方面的差异非常明显；前者多平为单一病原菌，使用一种抗生素即能发挥充分的治疗效果；院内感染则常为复数菌感染，且多是医院内耐药菌，常需联合用药。 已经过正规抗生素治疗而未取得效果的患者，痰培养不易获得阳性结果，但可据此推断为耐药菌感染。 基础疾病是决定病原菌种类的另一重要因素。意识障碍、酒精中毒、过量安眠药常致误吸，其病原菌常是口腔常在菌丛，包括厌氧菌。

11、,表2、 肺炎的经验治疗,续表2、 肺炎的经验治疗,续表2、 肺炎的经验治疗,续表2 、肺炎的经验治疗,注：常见口腔厌氧菌有peptostreptococcus, porphyromonas, prevotella, Fusobacterium nucleatum,ICU医院获得性感染降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）,这是近年来提出的一种诸如医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的新的治疗策略。该策略包括两个连续的阶段：第一阶段使用最广谱的抗生素（随ICU耐药菌情况而定，考虑多重耐革兰阴性杆菌和MRSA混合感染，则用万古+泰能），目的在于防止患者病情迅速恶

12、化以至发生器官功能障碍;第二阶段根据细菌培养结果降级换用相对窄谱的抗菌药物，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗以达到良好的成本效益化。,防治感染有多种方法,治疗感染决不单是用一二个抗生素与细菌的对抗问题。在抗感染过程中，机体、细菌与抗生素三者之间形成了一个非常复杂的相互作用系统。三者中任何两个因素之间都存在双向作用。 我们必须从原来的单一抗菌素治疗思维模式框框中跳出来，研究防治感染的新策略，诸如如何减少细菌在肠道的粘附和定植，并采取一些措施以动员和促进机体固有的防御免疫系统。,抗菌药物经验治疗失败时，不要盲目“升级”，应考虑：,临床诊断： 1、细菌性感染的诊断能否成立？ 2、感染部位在何处？

13、病原诊断： 1、是何种病原菌，其耐药谱？ 2、是否是菌群失调、二重感染?,抗菌药物经验治疗失败时，应考虑（续）：,抗菌药物应用情况 1、选用的抗菌药物是否恰当？ 2、剂量及给药间隔时间是否合适，感染部位药物浓度？ 影响抗菌药物疗效的局部因素 1、感染部位有无异物、梗阻、脓肿？ 2、有无留置导管等医源性因素？ 影响抗菌药物疗效的全身因素 1、基础疾病、免疫抑制剂使抗感染能力降低。 2、药物热或过敏反应。,（二）遵循药代学、药效学的基本原理使用抗菌药物,药代动力学(pharmacokinetics.PK)是用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。 药效动力学（pharmc

14、odynamics,PD）是研究药物对机体的作用原理和作用规律的，也是药理学中一门分支学科。 药代学与药效学密切相关，两者是治疗学的定量基础。,抗菌药物的药代学与药效学,合理应用抗菌药物就必须应用有关的PK/PD知识，但这方面却长期被临床医师所忽视，对此上级医师或临床药师有责任纠正处方中的有关错误。 就此择要举例说明一些问题： 1、抗菌药物的分布与感染组织中的浓度； 2、抗菌药物的药效动力学分类的临床意义； 3、预测抗菌素临床药效的PK/PD参数。,1、抗菌药物的分布与 感染组织中的浓度,要发挥抗菌药物的抗菌作用必须让药物达到一定的浓度，并能与病原菌充分接触一定时间。因此如何使感染组织中的抗菌

15、药物达到所需浓度和维持适当时间就是临床应用抗菌药物时必须要充分考虑后付诸实施的重要问题。,抗菌药物的组织分布,内酰胺类抗生素（包括青霉素类、头孢类和碳青霉烯类）和氨基糖苷类抗生素都是非脂溶性的，主要分布在细胞间隙，透过细胞膜进入细胞组织的能力很弱或相当于缓慢。喹诺酮类、大环内酯类和azdlides类抗生素，可以穿透细胞并蓄积在细胞内。在同类药物中，组织分布也有差别。 血清（血浆）中的药物浓度与胞间隙浓度成正比，是预测细胞间液浓度和估计细胞外感染区抗生素浓度的的良好指标。,静脉注射给药1g头孢匹胺后在病人血清、胆管、胆囊、胆汁及胆囊壁的药物浓度,MIC,细菌药物敏感试验：在体外测定抗菌药物抑制、

16、杀灭细菌的能力，即测定细菌对抗菌药物敏感性的试验。将药物倍比稀释后在肉汤或琼脂中定量测定最小抑菌浓度（MIC）是经典方法；纸片扩散法是用圆形抗菌素纸片置细菌培养皿上，然后测定抑菌环直径来了解细菌对药物的敏感性。判断标准根据美国临床实验室标准委员会（NCCLS）推荐方法。 抗菌素在感染组织中的浓度必须超过MIC（超过程度视菌种、药物而异），并维持必要时间。,抗菌药物的组织分布、渗透性,不同抗菌药物进入人体后以不同浓度分布于各组织中。所以在各敏感抗菌药物中还要选择进入感染组织较多的品种。 组织药浓度一般与血药浓度呈正相关，一般血药浓度为MIC的310倍可在感染组织内达到MIC以上的抗菌素浓度。 药

17、物进入感染组织的情况，临床上称之谓药物渗透性。感染部位的炎症反应可增加某些抗菌药物的渗透性。,治疗化脓性脑膜炎必须选用容易透过血脑屏障的药物，有些抗生素虽甚少透过血脑屏障，但在炎症情况下透过性增加，这就是所谓“炎症依赖性抗生素” 。 当临床好转炎症缓解时不宜减少给药剂量，因实际上这时透过血脑屏障的药物已经减少了。,抗生素的组织渗透性与炎症反应,肺组织和气道内的抗菌素浓度,治疗呼吸道深部感染，首要考虑抗菌药物在肺组织（肺泡和肺间质）的浓度以求消除其中病原菌。 还需要清除痰中病原菌才能巩固治疗效果，避免复发，故还需用进入气道和痰液较多的抗菌药物。 当单一药物不能达到目的时则采用联合治疗或序贯治疗。

18、,呼吸道炎症时抗生素痰/血浓度,2、抗菌药物的抗菌活性分类,可分为二类：浓度依赖性杀菌作用，即抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而加强，只要细菌与超过MIC浓度的抗生素接触，短时间即现杀菌作用，并且可维持一段时间。时间依赖性杀菌作用，即抗生素浓度在MIC值以上时抗菌活性不再随药物浓度的增加而增高，而是与细菌接触药物的时间延长成正相关。,表、抗生素抗菌活性的分类,3、时间依赖性抗菌药物给药方法,为充分发挥内酰胺类等此类药物的抗菌作用，需要：给以常规剂量以达到常态血药浓度（重症感染可予增加药量和提高血药浓度）的条件下，格守必要的给药次数/日（两次给药中间的间隙期不宜过长）。 只有这样，感染组织内的药物

19、浓度在超过MIC的基础上维持足够长的时间。,PK/PD关系曲线,药时曲线、AUC、Cmax、MIC,T-MIC,抗菌素浓度高于MIC值的持续时间，即药物浓度超MIC时间(Time above MIC)与两次给药间隔时间的比值的百分数(T-MIC)是影响抗菌素临床药效的重要参数。 T-MIC过低就不能维持内酰胺类药物的杀菌作用，不仅临床疗效受影响，还诱导产生耐药菌。以头孢噻肟为例：T-MIC3040开始有效；T-MIC 6070 才达最高杀菌作用。,T-MIC,T-MIC：时间依赖性抗菌素的临床药效预测参数,药物作用与临床药效是互有联系的两个不同概念。如不按PK/PD的要求正确使用抗菌素，即使选

20、择敏感药物也难取得临床效果。 动物试验和人体试验都已证实T-MIC是一个准确的时间依赖性抗菌素临床药效的预测参数。,4、浓度依赖性药物的使用,为达到较好的杀菌目的，使用氨基糖苷类、喹诺酮类等时应使感染组织内的药浓度达到MIC值的数倍以上，却不再需要维持此等浓度。 所以应用这类抗菌药物更宜适当提高单次给药剂量，而不要小量多次给药。,抗菌药物的后作用,体外试验很容易证明：当某些抗药物与细菌接触一定时间后即除去药物，细菌的增殖在23小时内仍受到明显抑制的现象，称作抗生素的后作用（postantibiotic effect,PAE）。 对革兰阳性菌而言，几乎所有抗生素均有PAE；氨基糖苷类和喹诺酮类药

21、物，以及四环素类抗生素对革兰阴性杆菌有PAE，而绝大多数内酰胺类药物没有PAE，亚胺配能等碳青霉烯类药物是例外。,氨基糖苷类药物一日一次给药,当氨基糖苷类的血药浓度峰值与其抗病原菌的MIC的比值(峰值/MIC)为 810时，则有效率 90%；并且可减少耐药突变株。 考虑氨基糖甙类的抗菌活性特征和PAE理论，目前多主张每日药量一次给药法，其优点是：,因是浓度依赖性药物，血药峰值和药时曲线下面积(AUC) 增大，可增加抗菌活性。 细菌最初接触药物后细菌能下调对该药物的摄取，从而削弱药物的作用；如一次给药可使细菌下调药物摄取的能力在同时间内消失，并使PAE延长。 由此临床疗效比一日药量分几次给药为好

22、。 对是否能减少耳肾毒性尚有争论，但多数研究者认为可减低毒性或延迟毒性的发生。,三代或四代氟喹诺酮类一般每日给药2次,氟喹诺酮类是浓度依赖性药物，且有PAE，能广泛分布体内各组织，半衰期较长。 血药峰值增高，药时曲线下面积(AUC) 增大，可增加抗菌活性。 对目前临床应用的三代或四代喹诺酮类药物，多主张每日药量分2次给药。,5、预测临床药效的PK/PD参数,内酰胺抗生素或大环内酯类抗生素，其作用是由时间决定的，药效取决于血中游离药物浓度高于MIC的时间。要想急性中耳炎的治疗成功，中耳液中的抗生素浓度超过中耳炎常见致病菌MIC90 的时间占给药间隔的一定比例（T-MIC%）；治疗某种特定病原菌的

23、MIC90 高于中耳液中的药物浓度或没有足够的高于MIC浓度的持续时间，则不可能成功。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类在感染组织中的浓度要高于特定病原菌的MIC90数倍以上 ，即峰值浓度或AUC/MIC达到一定要求时病原菌就可以被抗生素清除，治疗才能成功。,根据感染部位、病原菌对抗菌药物的敏感情况，结合药物的药代学和药效学来选择抗菌药物和规定给药方案。24小时持续静脉点滴给药并不能提高疗效，盲目加大剂量更为错误。 某些抗菌药物对特定病原菌有一最强抗菌浓度范围，若高于此范围抗菌强度反随剂量增加而减弱！此谓抗菌作用的量效双相反应。例如头孢唑啉对金葡萄,青霉素G、氨苄西林对金葡萄、粪链球菌、B组链球菌 、变

24、形杆菌、流感嗜血杆菌。,（三）预防性应用有章可循,正确地预防性使用抗菌药物可减少感染的发生。同样，合理科学的应用可达到预防目的，任意使用则陷于滥用，反而促使感染临床复杂化，如诱发真菌二重感染、多重耐药菌所致难治性感染。 世界各国都已制定预防性使用抗菌药物的规则。我国虽也有方案公布，但照章实施的医院不多。,内儿科按病种规定指征和给药方案, 例如：脑膜炎流行时，对儿童和重点流行单位可用磺胺药或喹诺酮类。患风湿性心脏病的儿童，患风湿热或常发生链球菌咽峡炎者，可用苄星青霉素G或普鲁卡因青霉素预防。这些是约定成章的。 脑血管意外等内科疾病尚需制定给药方案。 当前最需要加强管理的是外科预防性使用抗菌素。,

25、围手术期抗菌药物的预防性应用应在手术野受到污染前或在污染后的短期内应用，也就是说应在细菌侵入组织时，组织中已有高浓度的抗生素；而不是在手术结束或病人已回到病房后才开始给药。现多主张在作手术切口前30分钟经静脉给一次足量的抗生素，手术时间超过小时则可追加一个剂量。,外科围手术期抗生素预防用药,不管实际需要，任意预防性使用广谱抗菌素是诱导多重耐药菌产生的原因。 抗生素应用超过手术时间则不仅是多余和浪费，而且是有危害的。 手术后继续用抗生素还可能掩盖了术后感染的临床表现。 较长时期无目的地连用抗菌素，实质上是在诱导产生耐药菌株。病区内耐药菌种类和数量的增加，必然频繁发生种种难治性医院内感染。,按手术

26、部位等选择用抗生素： 腹部手术肠腔内的革兰阴性杆菌和厌氧菌可以污染创面，故是这类手术伤口感染的常见原因，可用二代头孢和甲硝唑； 头颈部手术常有上呼吸道常在菌群的感染，可用羟氨苄西林和甲硝唑； 在心血管和整形外科，葡萄球菌是主要致病菌，同时可能还有少数大肠杆菌和厌氧菌，常用头孢呋肟和甲硝唑或氯唑西林、庆大霉素和甲硝唑； 为预防气性坏疽，需给复合外伤、战伤者以青霉素G。对青霉素过敏者，改用氯林可霉素、红霉素、氯霉素或头孢唑啉。,“肠道是应激状态的中心器官”！临床医生要注意观察有无粘膜屏障功能的削弱。很多严重并发症往往是从肠道屏障功能的丧失开始。 尽量避免可损害粘膜屏障完整性的诊疗措施。粘膜损伤不仅

27、成为细菌“侵入门户”，又可促进菌群失调。要知道：保持常在菌群中的一些无害细菌（如厌氧菌）的存在，是抗定殖作用所需要的，是抵抗医院感染原菌定殖于患者，以至后来发生自源性感染的重要措施。,保护粘膜腔预防自源性感染,（四）对临床应用抗菌素实施综合管理工作,临床医师使用抗菌药物的个人职权必须受到合理约束，因为：滥用或不合理应用抗生素直接降低医疗质量和增加医疗费用，还促使耐药菌株的产生和流行，危害人群。仅有个人的知识和经验是难以做到合理应用的，他必须有临床细菌室的协作，还需要医院感染管理部门提供流行学讯息。 我省已实施抗菌素分级使用条例。,抗菌素应用综合管理组织机构,实施合理应用抗菌素单靠具有专业知识的

28、医务人员和临床药师几乎是不可能的。 卫生行政机构制定条例或法规，并进行监督。各医院还要有专业人员组成的医院感染管理科和抗菌素应用咨询组织。 需要探索建立更符合实际的实施抗菌素合理应用临床机构。由临床感染专家、临床细菌学专家、医院感染管理人员等组成感染防治专科在一些发达国家已被证实是行之有效的组织方式。,合理应用抗菌素遏制耐药菌增长，建立耐药菌监测机构,耐药性增长趋势是可以遏制的 但需要普遍的关注，共同采取的步骤，化出极大的努力。 为对付耐药菌的增长，一个重要工作是收集各个地区的信息，找出其中的带规律性的特殊问题，从而采取共同措施。,静脉药物配置中心,静脉药物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Service,PI