第二十八讲抗肿瘤药案例.ppt

1、第47章抗恶性肿瘤药物，肿瘤):在各种致瘤因子的作用下，局部组织中的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆异常增殖，形成新的生物体。肿瘤分类：良性肿瘤生长缓慢且扩张，并压迫周围组织形成包膜恶性肿瘤(癌症)，其生长迅速且经常侵犯周围边界不清的正常组织。肿瘤细胞容易从瘤体内脱落和转移，恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。在许多国家和地区，癌症死亡率仅次于心血管疾病。原因：胃癌、食道癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、常见恶性肿瘤：外科治疗、放射治疗、药物治疗、免疫治疗、基因治疗、恶性肿瘤治疗手段：第1节抗恶性肿瘤药物的药理学基础，抗肿瘤药物的分类，非细胞毒

2、性抗肿瘤药物，细胞毒性抗肿瘤药物，传统化疗药物影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质的结构和功能，直接抑制肿瘤细胞的增殖或诱导肿瘤细胞的凋亡， 以肿瘤分子病理过程的关键调节分子为靶点，调节体内激素平衡的分子靶向药物，干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能的药物，干扰DNA转录过程的药物，干扰蛋白质合成的药物，细胞毒性抗肿瘤药物的分类，二、抗肿瘤作用的药理机制，细胞增殖周期，G1期：前DNA合成S期：DNA复制G2期：后DNA合成M期：有丝分裂期，从一个细胞分裂结束到下一个细胞分裂完成。 根据细胞生长和繁殖的特点，可将其分为两类增殖细胞群：指数分裂增殖和活跃生长代谢。生长分数(GF):肿瘤增殖细胞群与总细

3、胞群的比率。快速生长的肿瘤生长速度快，对药物敏感。生长缓慢的肿瘤生长速度较慢，对药物不敏感。非增殖细胞群：静息细胞、非增殖细胞(分化细胞)和死亡细胞。静止细胞(G0):具有增殖能力但暂时不分裂的细胞，是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。细胞周期非特异性药物：可以杀死增殖周期的所有阶段和G0阶段。烷化剂(氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲基等。)、抗生素(丝裂霉素、放射性药物、博莱霉素)、细胞周期特异性药物：只能杀死一定增殖期的细胞。作用于s期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、5-FU等。作用于M期的药物：长春新碱、长春碱和秋水仙碱。CCSA长春碱、紫杉烷、CCNSA烷化剂、抗生素、铂类化合物、CCSA循

4、环特效药；CCNSA、周期非特异性药物、CCSA博莱霉素、G2期特异性、M期特异性、S期特异性、细胞周期和周期特异性药物作用靶点、CCSA抗代谢拓扑异构酶抑制剂、雌激素雄激素三苯氧胺用于某些激素依赖性肿瘤。非细胞毒性抗肿瘤药物的作用机制，分子靶向治疗，影响激素平衡，酪氨酸激酶抑制剂MAPK信号通路抑制剂血管生成抑制剂分化诱导剂，第2节细胞毒性抗肿瘤药物，干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能，干扰转录过程，阻止RNA合成干扰蛋白质合成和功能，一种影响核酸生物合成的药物，也称为抗代谢药，具有与嘌呤、嘧啶或叶酸相似的化学结构，从而干扰肿瘤细胞的核酸合成，阻止细胞分裂和繁殖。二氢叶酸还原酶抑制剂胸

5、苷酸合成酶抑制剂嘌呤核苷酸相互转化抑制剂脱氧核糖核酸聚合酶抑制剂，甲氨蝶呤(MTX)，1。二氢叶酸还原酶抑制剂。甲氨蝶呤与叶酸具有相似的化学结构，可以抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸转化为四氢叶酸，脱氧尿苷酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。，5-氟尿嘧啶(5-FU)，2。胸苷合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶在体内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷合成酶，防止脱氧尿苷甲基化为脱氧胸苷，并防止脱氧胸苷合成。dUMP、合成酶、5-Fu、巯基嘌呤(6-MP)、3。嘌呤核苷酸相互转化抑制剂，进入体内后可转化为硫代肌苷酸，防止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。嘌呤前体肌苷酸腺苷酸鸟苷酸dam，

6、dgmp，6-MP，4。核苷酸还原酶抑制剂羟基脲，化学机械抛光，dCMP，核苷酸还原酶，羟基脲，阿糖胞苷。脱氧核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶，核糖核酸聚合酶。影响DNA结构和功能的药物，DNA交联剂：破坏DNA的烷化剂：铂络合物抗生素(丝裂霉素、博来霉素)拓扑异构酶抑制剂(喜树碱、鬼臼毒素衍生物)，1烷化剂，如氮芥、环磷酰胺和亚硝基脲。氮芥，特点：细胞周期非特异性药物作用迅速，维持时间短(几分钟)；局部刺激，必须静脉注射；长期抑制骨髓；低选择性，高毒性，很少使用。临床上最早使用的抗肿

7、瘤药物，是由环磷酰胺(CTX)、氮芥和磷酰胺形成的化合物。与其他烷化剂相比，它具有选择性高、抗肿瘤谱广、毒性低的特点，是临床常用的烷化剂。细胞周期非特异性药物在体内被肝脏药物催化产生醛磷酰胺，在组织和肿瘤细胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥，其被烷基化并与DNA交联，影响DNA功能。消化系统反应：恶心和呕吐；脱发：发病率为30%；造血系统反应：抑制骨髓和白细胞减少；出血性膀胱炎：由刺激膀胱粘膜引起的血尿和蛋白尿，不良反应，2种破坏DNA的铂络合物，顺铂和卡铂，细胞周期非特异性药物，以及广谱抗肿瘤药。与脱氧核糖核酸碱基对交联，破坏脱氧核糖核酸的结构和功能。卡铂的抗肿瘤作用强于顺铂，且毒性较低。高

8、剂量对肾脏和神经系统有明显毒性。3.博莱霉素，BLM)，一种破坏脱氧核糖核酸的抗生素，与脱氧核糖核酸结合，导致脱氧核糖核酸的单链或双链断裂，抑制细胞增殖。肺毒性引起的肺纤维化和间质性肺炎(丝裂霉素、丝裂霉素)、周期非特异性药物和广谱抗肿瘤药。与脱氧核糖核酸的交联可以阻止脱氧核糖核酸的复制，也可以破坏部分脱氧核糖核酸。喜树碱鬼臼毒素衍生物、4种拓扑异构酶抑制剂、喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(10-OH-CPT)、拓扑替康(TPT)、DNA拓扑异构酶抑制剂、鬼臼毒素衍生物鬼臼乙叉甙、拓扑异构酶抑制剂、三种干扰转录过程并阻止RNA合成的药物、放线菌素D (DACT)可嵌入DNA双螺旋中相邻的G-C碱

9、基对之间，并与DNA结合形成复合物，从而阻碍RNA聚合酶的功能并阻止RNA合成。心脏毒性，防止核糖核酸转录和脱氧核糖核酸复制，阿霉素，干扰核糖体功能的微管蛋白活性抑制剂，影响氨基酸供应的药物，抑制蛋白质合成和功能的药物，长春碱，从长春花属植物中提取的生物碱。长春碱长春新碱与微管蛋白结合，防止微管聚合，防止形成旋转的细丝，从而抑制有丝分裂。作用于M期，是一种细胞周期特异性药物。紫杉醇、泰索帝、紫杉烷，能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去其正常功能。三尖杉的生物碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱分解核糖体并干扰核糖体的功能。左旋门冬酰胺酶是一种干扰核糖体功能的药物，通过水解血清中的天冬酰胺，使肿瘤细胞

10、缺乏这种重要氨基酸的供应。影响氨基酸供应的药物对激素依赖性肿瘤有效，但不会抑制骨髓。首先，调节体内激素平衡的药物。第三，非细胞毒性抗肿瘤药物、雌激素和己烯雌酚通过减少雄激素分泌和直接抗雄激素而具有抗肿瘤作用。对于前列腺癌，丙酸睾丸酮可以减少雌激素的分泌，并对雌激素起到抗癌作用，主要用于晚期乳腺癌。雄激素类，抗雌激素类药物，主要用于乳腺癌，对雌激素受体阳性患者有很好的疗效。三苯氧胺是一种抗雌激素药物，对淋巴细胞有溶解作用，用于治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤。糖皮质激素、泼尼松、泼尼松龙，第二，分子靶向药物，特点，毒性反应小；它们大多数与细胞毒性抗肿瘤药物联合使用；治疗前后靶分子的表达和突变决

11、定了药物的疗效和预后。主要分类：单克隆抗体，小分子化合物，利妥昔单抗，第一个分子靶向药物(1997年批准)，人-鼠嵌合CD20单克隆抗体，它与CD20特异性结合，使CD20阳性的B细胞溶解，抑制增殖和诱导凋亡。用于由CD20阳性的B淋巴细胞过多引起的疾病，包括淋巴瘤、白血病、迁移性排斥和一些自身免疫性疾病。不良反应：发烧、发冷和发冷。伊马替尼是第一种小分子靶向药物，蛋白酪氨酸激酶Bcl-Abl抑制剂(2001年批准)，与Abl酪氨酸激酶的三磷酸腺苷位点结合，抑制酶活性，防止Bcr-Abl阳性细胞增殖并诱导凋亡。它还抑制c-Kit受体的酪氨酸激酶。Bcr-Abl阳性慢性髓系白血病C-Kit阳性胃肠道间质瘤。第四部分是细胞毒性抗肿瘤药物的应用原理和毒性反应。联合化疗方案由不同作用机制、不同毒性反应的有效药物组成，采用足够的剂量和疗程，尽可能缩短间隔期。应用原则：根治性化疗：姑息性化疗：治疗指数小，选择性低，杀伤肿瘤细胞，破坏正常组织，特别是那些增殖迅速，治疗剂量高时会引起不良反应的组织。毒性反应，(1)近期毒性，1常见毒性反应，抑制骨髓；消化道反应；特殊毒性，心脏毒性：呼吸毒性，如阿霉素和顺铂，如肺纤维化；肝毒性，如甲氨蝶呤、博莱霉素和丝裂霉素；肾毒性，如放线菌素D和环磷酰胺；膀胱毒性如环磷酰胺(出血性膀胱炎)，神经毒性