09第三章形成C-C单键的反应.ppt

1、第三章 形成单键的反应,一般策略原则 以正确的方式把所需数目的碳原子连在一起，构成所指定的碳架，并注意各官能团在最终产物的位置。 必须注意： （1）合成步骤的数目越少越好； （2）必须考虑官能团最终是否能引入到指定位置。 （3）一个碳原子原来带有一个官能团，而另一个碳原子与官能团直接相邻，反应的结果是在连接位置留下一个官能团。例如： （4）两个主要连接的碳原子， 开始就带有官能团,例如：,单键的形成反应是有机合成中最重要的反应之一, 主要包括： 1、碳原子的烷基化 （活泼亚甲基的烷基化、芳环上的烷基化） 2、碳原子的酰基化 （活泼亚甲基的酰基化、芳环上的酰基化） 3、缩合反应 、环加成反应 、

2、形成有关的合成反应,第一节合成子与极性转换(补充) 关于合成子的基本理论 合成子(synthon)是进行有机合成路线设计时，经常用到的一种基本单位。 、有关的概念 、在路线设计中的作用。 、如何应用合成子的观点来解决路线设计中的具体问题。 1 、合成子的概念 合成子是有机合成反应中的基本单位 合成反应最普通性的表示方式之一是一个正离子和一个负离子键接在一起成为一个分子：,这里的A-和B+就可以称为合成子。它们是合成反应中的基本单位。 当然，不一定只有离子反应才有合成子，自由基反应和由于轨道对称性守恒而形成的周环反应中都有相对应的合成子。,合成子的有效性 在拆开一个有机分子时，有很多拆开的方法，

3、如下列分子可以在多处拆开成很多碎片：,在有机合成中，它们中有些是有效的（即实际上，能逆向合成的），另一些是无效的。作为合成子必须是在合成中有效的。合成子是分子拆升后在有机合成中确实有效的碎片。上述分子中只有下列两个碎片才是在有机合成中合效的：,它们可以通过Micheal加成反应合成目标物：,合成子是否一定实际存在 “合成子”是一个人为的、概念化了的名词。它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。但在有些合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化了的东西。如下面的例子(这也是一个Michael反应)：,由于乙烯基甲基酮分子的电子效应使在反应过程中，那个不稳定的合成子(带负电的环己团离子)可

4、以瞬间存在而起反应。因此，这种负离子仍是个合理的合成子。,碎片是：,在合成路线设计的逻辑思维中，合成子可以是实际存在的，也可以是实际不存在的。 我们说，“合成子”是一个“被概念化”了的名词。 著名的有机合成路线设计专家、学者Corey提出了合成子的定义：“凡是能用已知的，或合理的操作连接成分子的结构单元均称为合成子。” ”这里用“已知的，或合理的”，就意味着合成子可能实际存在的，也可能很不稳定，在反应过程中能瞬间存在，也可能实际不存在，但反应中可用实际存在的等价物。,合成子的极性转换 要理解上述所谓等价物就必须了解合成子的极性转换(umpolung)。 例： 当卤代烷分解成R+与X-时，烷基是

5、正离子。 但当它通过格氏试剂再分解时，烷基就成了负离子。 这就叫极性转换。有了极性转换这一技术，同一基团既可成正离子，又可成负离子。这无疑扩大了可能进行的有机合成的范围。,合成子与稳定性:下列分子的拆开： 这种拆法是否可行，要看X-的稳定性。如 CN-是很稳定的，它是吸电子的，易与羰基作用：,Et是不稳定的，不能与羰基起反应，但通过格氏试剂能使它稳定、即用格氏试剂与酮作用而达到合成的目的： 因此，一个稳定的合成子，可以直接起反应；而一个不稳定的合成子，就需要用它的稳定的等价物。,2、合成子极性转化的具体应用 安息香缩合反应就有发生在苯甲醛分子中的合成子极性转换。反应机理如下：,例： 有机金属化

6、合物造成的极性转换，生成酰基负离子等价物。金属用的是锂或铜。,因而可进行下列反应：,3、合成子的分类和加合 （1） 、合成子的分类 极性转换小的合成子可分成供电子合成子以d代表与受电子合成子以a代表)两大类。 见下列有机分子的基本结构： 其中，FG表示官能团；X0表示促使分子发生极性转换的金属原子或杂原子(Li，Mg等，或一O，一N，一S等)。,碳原子顺序编号为C1，C2，C3 如由于极性转换而使C1有供电子能力而形成活性中心，就是d1合成子； C2有活性，就是d2合成子。 以此类推，给各类d合成子编号。 但也可能在C之前，官能团FG)或杂原于X0有活性，就是d3合成子。 这样供电子合成子就有

7、do，d1，d2，d3之分。 相似地，也有因极性转换使碳原子有受电子能力而形成活性中心的，受电子合成子就有a0，a1，a2，a3之分。,（2 ） 、合成子的加合a合成子与d合成子的反应 举出下列几种组合方式： 1、烷基a十烷基d：产物无官能团 2、 a1十d1：产物是1，2双官能团,3、a1十d2：产物是，-不饱和醛，是1，3双官能团。 4、a2十d2：产物是1，4双官能团。al十d3，a3十d1的产物 也都是1，4-双官能团。 5、a3十d2，产物是15双官能团。,第二节碳原子的烷基化和酰基化 （教材p 28） （一）芳环上的烷基化和酰基化； Friedel-crafts反应主要特征： 在L

8、eafts酸或质子酸的催化下，RX、RCOX与芳香族化合物反应，在芳环上引入烷基和酰基。是制备烷基和酰基取代的苯、萘、酚、胺芳香杂环类化合物的重要反应。,（1）历程： 烷基化和酰基化,络合物（加稀酸处理可得游离的酮） 因为三氯化铝与羰基产生络合物，所以三氯化铝用量必须超过反应物mol数。,（ 2）影响反应因素： A、 烷基化R的活性：,RFRClRBrRI,酰基化的活性：,当不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时，易成环。,可进行分子内酰基化：,B、芳环的活性,给电子基 吸电子基,C、 催化剂的影响 烷基化催化剂的影响： 金属卤化物：AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 ZnCl2 质子酸：HF

9、 H2SO4 P2O5 H3PO4 一般为烷基化试剂用量十分之一。,酰基化催化剂的影响： 酰氯、酸酐催化剂：AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 ZnCl2 羧酸催化剂：硫酸、氟化氢、多聚磷酸等,D、 溶剂的影响 芳烃为液体：如苯可过量，既作反应物又作溶剂。 芳烃为固体：石油醚、四氯化碳、二硫化碳 酚类：乙酸、石油醚 酰基化常用溶剂：CS2、CCl4、CH2Cl2、苯、硝基苯等。,硝基苯可与AlCl3形成复合物，而使活性降低，适用于对AlCl3敏感的化合物；CS2 对AlCl3不溶解，比较适合在温和条件下使用。,溶剂对收率的影响：,E、 被酰基化物的结构： 当芳环上有邻、对位定位基时

10、，酰基化基团先进入定位基的对位，再进入定位基的邻位。 多电子杂环；如呋喃、噻吩、吡咯易进行酰基化反应。 缺电子杂环；如吡啶、嘧啶难进行酰基化反应。,（3）几点注意： A、付克烷基化有异构化（重排） B、付克烷基化取代苯环上再次引入烷基，其部位与反应条件有关。,C、氯甲基化反应(教材p30),例：,D、注意几个区别：,（4）Hoesch反应(补充)： 腈类化合物与HCl在Lewis酸ZnCl2催化下，与含OH基或OR基的芳环进行反应，生成相应的酮亚胺，再经水解得含OH基或OR基的芳香酮。 腈：RCN R为芳基时活性小于R为烃基 芳环：间苯二酚、间苯三酚、苯酚醚 催化剂：常用无水ZnCl2，PhC

11、l3、FeCl3 溶剂：无水乙醚、冰醋酸、氯仿乙醚、丙酮,历程：,间苯二酚,络合物,酮亚胺,正碳离子活性中间体,（5）芳环上的甲酰基化： A、Gattermam反应：（教材p33）,反应适用于：,改进方法1：HCN剧毒改为Zn（CN）2,改进方法2： 反应适用于：烷基苯、烷基联苯 反应不适用于：,反应条件：催化剂：AlCl3 辅助催化剂：CuCl2、NiCl2、CoCl2 温度：25-300C,B、 Vilsmeier反应： 以氮取代的甲酰胺为甲酰化剂，在三氯氧磷作用下，在芳环或芳杂环上引入甲酰的反应。,反应适用于：,反应机理:,C、Reimer-Tiemconn反应：,酚与氯仿及碱液反应生成

12、芳醛的反应。反应适用于：,机理：,(6)、 Kolbe-schmitt反应：,直接在酚类化合物上引入羧基的方法。,水杨酸重要化工原料,（二）活泼亚甲基化合物的烷基化和酰基化(教材p75) 1、活泼亚甲基化合物：在一个饱和碳原子上连有不饱和官能团，与该碳原子相连的氢具有一定酸性, 这类化合物被称为活泼亚甲基化合物。,A、B为如下不饱和官能团：,乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、硝基乙酰酯、二酮、苄蜻 反应通式：,特别是乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯的有关合成。,咳必清中间体:,度冷丁镇痛药胍悌啶中间体:,2、影响反应因素： A、碱和溶剂的影响： 碱为碱金属与醇形成的盐，以醇钠为常用。 碱性： t-Buok

13、 PrONa EtONaMaONa 溶剂为极性非质子溶剂：N、N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1、2二甲基已烷等都可显著增加烯醇负离子和烷基化试剂之间的反应速度。,B、试剂的结构： 烷基化试剂的结构：常用卤代烷、酰卤,可成环卤代烷结构：,D、引入烷基顺序；,先引入大基团，后引入小基团； 先引入伯卤代烷基团，后引入仲卤代烷基团； 先引入活性大的基团，后引入活性小的基团。,3、副反应：,A、裂解反应：,酮酸酯类、二酮类化合物进行烷基时易发生酮碳官能团的裂解反应。例：,控制裂解反应：较低温度、位阻较大的碱、非质子性溶剂（苯、N、N二甲基甲酰胺）,B、氧烷基化 在1、3二羰基化合物的烷基化中，除形成C烷基

14、化外还形成O烷基化。 减少O烷基化的方法；非质子性溶剂（苯、环已烷），质子性溶剂（水、醇）， 用对C烷基化有利溶剂（烯丙基、苄基等）,（三）、弱酸性活泼亚甲基 或甲基化合物的 烷基化和酰基化,1、含一个羰基的化合物和腈C的烷基化 当亚甲基上只有一个拉电子基团，该亚甲基具有较弱的酸性。 要进行C的烷基化，常用的碱和溶剂组合是： 胺钠在液氨或乙醚或甲苯惰性溶剂中； 叔丁醇钾在叔丁醇中； 二烷基胺基锂在1、2二甲氧基乙烷或乙醚中。,常出现几种副反应： A、缩合反应： 羟醛缩合反应：防止羟醛缩合方法，控制酮过量，使酮定量转变为烯醇付离子。 保证酮不过量，用三苯基甲基钾作指示剂，三苯基甲基钾在溶剂作用下

15、，钾正离子和三苯基碳付离子为深红色，当在定量酮作用下，慢慢转变为无色。 酯缩合反应：防止酯缩合方法，用很强或位阻较大的碱，如二异丙基胺基锂。,B、多烷基化：防止多烷基化方法:引入活性基团或引入保护基团,制备特定碳付离子。 2、烯丙位、苄基位C的烷基化 制备长链烯烃和延长芳环侧链的好方法。,（四）烯胺的形成和炔碳烷基化,1、烯胺（教材p41） （1）烯胺的形成：羰基和仲胺缩合生成烯胺。,羰基：是至少含有一个H的醛或酮； 仲胺：,（2）烯胺的形成机理： （教材p42）,烯胺作为亲核试剂，可以与RX、RCOX、CH2=CHCN、CH2CHCOOR等反应，得到在羰基位上的酰化产物。,2、炔碳烷基化：

16、（教材p82） CHCH、RCCH由于它们有两个或一个原细和CC相连，因而具有弱酸性。 酸性：H2O CHCH NH3 在强碱作用下，可发生如下反应；,伯卤代烷位无侧链，产率高。 伯、仲、叔卤代烷位有侧链，产率低，反应以消除为主。 卤代烃反应活性：IBrlF，一般Br较适合。 若金属炔化物为炔基锂，则化学性质活泼。,可能的付产物： ROH + HCC Na R-O-Na R1Cl ROR1 HCCH + RMgX HCCMgX + XMgCCMgX + RR,炔基锂反应：,第三节 氧、氮原子上的烃化反应,（一）氧原子上的烃化反应,1、醇的氧原子上的烃化反应制醚,A、卤代烃为烃化剂,Willia

17、mson合成：醇在碱（Na、NaOH、KOH等）存在下与卤代烃反应生成醚：,ROH + B- RO- + HB R1X + RO- R1-O-R + X-,当R相同时，反应活性：RI RBrRCl R为伯卤代烃按双分子亲核取代 R为仲、叔卤代烃按单分子亲核取代,反应溶剂： 醚类：乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚 芳烃：苯、甲苯 极性非质子溶剂：二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、液胺 （DMSO）、 （DMF）、 （ HMPT）,Williamson合成注意：,1、叔卤代烃为烃化剂易发生消除反应； 2、芳香族卤代烃为烃化剂，邻、对位上有吸电子基反应易进行。,B、芳基磺酸酯为烃化剂,在药物合成中广

18、泛应用，Ots好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基，例如：对甲苯磺酸十八烷酯,例如：,C、环氧乙烷为烃化剂,环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称羟乙基反应。一般可用酸、碱催化，反应条件温和，速度快，但产物有所不同。酸催化得伯醇，碱催化得仲醇,D、烯烃为烃化剂 ：,醇可与烯烃加成生成醚，但反应条件是双键位上有：,等，反应易进行。,例如：,E、其它为烃化剂,高活性烃化剂，如：三氟甲磺酸酯（CF3SO2OR）、氟硼酸三烷基烊盐（R3O+BF4-），它们均不稳定，可生成有位阻的醚，也可避免外消旋化。,2、酚的氧原子上的烃化反应制酚醚,（1）、烃化剂： 卤代烃（RX）、硫酸二甲酯

19、（CH3）2SO4、重氮甲烷（CH2N2）、二环已基碳二亚胺（DCC）、烷氧磷盐（R3P+OR1X-）,A、卤代烃与酚在碱性条件下生成酚醚：,碱性条件：NaOH、K2CO3、Na2CO3 溶剂：H2O、ROH、CH3COCH3、C6H6、二甲苯等,B、硫酸二甲酯与酚在碱性水溶液条件下直接加热反应生成酚醚： 硫酸二甲酯易水解生成甲醇和硫酸氢甲酯而失效。,C、重氮甲烷（CH2N2）与酚反应、是实验室常用的方法。 溶剂：乙醚、甲醇、氯仿等 反应优点：反应中放出氮气，无付产物，纯度好，收率高。 反应缺点：反应慢，CH2N2制备中间体有毒，不宜大量制备。,D、二环已基碳二亚胺（DCC）缩合法（多肽合成中常用作缩合试剂，用于羧基胺偶联生成肽键）。,E、烷氧膦盐（R3P+OR1X-）,酚+ R3P+OR1X- R3PO + H-+ ArO R1,以上是三苯基膦与偶氮二酸酯反应，生成烷氧膦盐